行业|数字PCR：临床需求与市场机遇初现，国产数字PCR的商业级应用之路

一、数字PCR技术简介

PCR（Polymerase Chain Reaction）反应即聚合酶链式反应，是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术，它可看作是生物体外的特殊DNA复制，PCR的最大特点，是能将微量的DNA大幅增加。利用这一特性，可以将样本中微量DNA进行大量扩增（如血液，唾液，病原体等），进而进行下一步检测。

对样本DNA进行定量分析的一种方法为定量PCR，其原理是利用荧光探针对产物进行标记，利用与参照DNA荧光强度的比值得到样本DNA含量。然而数字PCR往往需要绘制标准曲线，且需要参照样本作为对比，得到的DNA定量也是相对定量分析，无法满高精度的测量需求。

数字PCR原理实例

数字PCR技术就是力求做到对DNA绝对定量的技术，该技术利用对样品进行微滴化处理，使得每个微滴成为“微反应器”，进而实现“单分子模板PCR扩增”。该策略进行统计分析时，可以不依赖于标准曲线和参照样本，直接检测目标序列的拷贝数，使得检测灵敏度，精确性大大提高。因而在极微量DNA样本检测；复杂成分中微量检测；稀有突变检测等需要高精度定量分析领域具有优势。

二、市场综述

Markets and Markets在2017年6月发布研究报告，对2017年-2022年定量PCR和数字PCR市场进行了分析和预测。分析指出，全球定量PCR和数字PCR市场将以8.9％的年复合增长率增长，到2022年将达到53.1亿美元。值得注意的是，虽然目前定量PCR占据更多的市场份额，然而预计数字PCR增长将超过定量PCR。

定量PCR与数字PCR市场份额地区分布

（来源：Markets and Markets）

截止到2016年，北美仍然是最大的市场，其次是欧洲，再其次是亚太地区。虽然亚太地区目前市场份额不是最大的，然而在未来5年增长率将会是最高的，其中中国，日本，印度三个国家将是亚太地区市场和技术增长的主要来源。

对企业类型进行划分，分为三档企业，其中第一档为收入大于10亿美元企业，第二档为1亿至10亿美元，第三档为小于1亿美元。发现分别占有45%，34%，21%，这说明该行业存在巨头，但是尚未形成垄断，对于相对初步的企业仍有机会。

定量PCR与数字PCR市场份额公司分布

（来源：Markets and Markets）

三、增长优势

利于数字PCR市场增长的条件有很多，主要体现在医疗服务本身的需求，政策利好以及人口增长和老龄化等因素。

1、精准医疗与肿瘤治疗需求

精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其中一个重要的环节就是对于特定患者的基因，基因组样本进行分析，对于致病突变检测和定量分析的精确性要求尤其高，因此呼唤新一代PCR技术的应用，而这正是数字PCR的优势所在。

具体到肿瘤治疗领域，普遍认为早期检测和个体化治疗将提高治疗效果。而这两个领域数字PCR都将带来进步。

在肿瘤形成的超早期，会出现肿瘤细胞的坏死和凋亡，这些凋亡或坏死的肿瘤细胞会释放其DNA进入外周血，因此通过分析循环血液中是否含有肿瘤特异的游离DNA可以达到肿瘤早期筛查的目的。然而此时DNA含量极低，因此需要高灵敏度和高精确性，这是除了数字PCR技术其他技术所达不到的。另外进行个体化治疗时，需要对基因组样本进行分析，此时利用数字PCR技术也能大大提高结果的可信性，进而建立合理治疗方案。

2、国内政策利好

《“十三五”医疗器械科技创新专项规划》中，提到需要发展前沿关键技术，引领医疗器械创新，其中列出5类重大产品研发重点发展方向作为重点任务。在体外诊断类一项，提出要发展新型分子诊断系统。重点开发现场快速提取/检测核酸一体化平台、新型基因测序仪、随检全自动核酸检测系统、定量数字PCR等系统。

另外早在2014年，国家食品药品监管总局（CFDA）制定印发《创新医疗器械特别审批程序（试行）》，力求保障医疗器械的安全、有效，鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展。

可以预测，在政策的鼓励与扶持下，数字PCR在未来审批程序将有望简化，有望在国内产生高速发展。

3、人口增长与老龄化

由于我国人口增长和愈发显著的老龄化趋势，导致肿瘤医药市场增长和体外检测需求增长。数字PCR在肿瘤检测、传染病检测、遗传病等疾病检测上具有极大的优势，增长的医疗市场将进一步推动数字PCR的增长。

我国65岁以上人口占比

四、国内外代表性企业

1、国外企业

目前全球数字PCR领域的技术来源主要为： LIFE Technologies (美国)，RainDance Technologies（美国），Bio-Rad（美国）。

（1）Bio-Rad

Bio-Rad的技术主要来源于QuantaLife公司，该公司设计制造了数字PCR领域最早的可应用的平台。在2011年，QuantaLife被Bio-Rad收购，其型号进行了相关升级。

RainDance于2012年推出Raindrop型号数字PCR，能够提供更高的检测动态范围，适用于处理更大浓度差异的不同样品。在2017年Bio-Rad完成了对RainDance公司的收购，可以视作数字PCR领域的强强联合。

（2）ThermoFisher

Life Technologies于2013年也推出了产品，Quant Studio 3D数字PCR系统，这也是目前数字PCR市场上最新型号的产品。采用高密度的纳升流控芯片技术，这个全新的系统在设计理念上综合考虑了系统稳定性与运行成本因素。2013年，Thermo Fisher收购Life Technologies。

因此可以看到，在全球数字PCR领域，无论是技术水平还是公司规模，Bio-Rad和Thermo Fisher两家大型企业是该领域的引领者。

2、 国内企业

（1）   诺禾致源

2017年7月27日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准天津诺禾致源生物信息科技有限公司的数字PCR芯片阅读仪——Digital PCR NG上市，同时明确该仪器适用于来源于人体的血浆游离DNA样本中的T790M突变进行检测，后续可与诺禾致源正在进行注册申报的人EGFR基因T790M突变检测试剂盒配合使用。

诺禾致源自主研发了数字 PCR配套分析软件，该软件全中文操作界面，无需手动调节阈值线即可轻松读取检测结果。诺禾致源力求使用基因检测技术，推进肿瘤靶向药的伴随分子诊断。

诺禾致源数字PCR芯片阅读仪 Digital PCR NG

（2）   科维思

2017年5月27日，科维思DPCR分析系统进入创新医疗器械特别审批程序，通过绿色通道，有望获得快速审批。这款产品在进口主流设备QuantStudio 3D数字PCR的基础上，进行了整个流程的系统化，实现了从科研到临床的转变。特别是针对正在接受靶向药治疗的癌症患者，帮助临床医生及时发现患者体内癌症细胞的抗药性，调整诊疗方案，实现治疗效果的最大化。

（3）   泛生子

2017年10月31日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准重庆泛生子生物科技有限公司的生物芯片阅读仪（Digital PCR）——GENETRON 3D上市。在已上市取得CFDA批准的数字PCR仪器中，泛生子GENETRON 3D适用范围更加广泛，且无配套试剂盒限定。  

泛生子开发了针对不同癌症、不同样本类型的检测解决方案，该系统的应用领域和应用范围更为广泛，尤其在液体活检领域，已开发针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等的上百个位点检测试剂盒，可精准指导临床的诊断和治疗。

泛生子生物芯片阅读仪GENETRON3D

（4）   永诺生物

2017年广东顺德永诺生物科技有限公司发布消息，我国首款拥有完全自主知识产权的微滴式数字PCR仪MiniDrop™研发成功并投入生产。MiniDrop™创新性采用高压驱动的方法将样本分割成50万份，打破了国外厂商在微滴式数字PCR领域的垄断。永诺生物依以微滴式数字PCR仪为核心，打造了全自动液体处理工作站、核酸提取试剂盒等创新产品，致力于解决肿瘤、感染领域的精准诊断

永诺生物微滴式数字PCR仪MiniDrop™ 

（5） 小海龟科技

小海龟科技于2017年9月发布了首款芯片式数字PCR——BioDigital•華，该款数字PCR为首款全自主研发并拥有完全自主知识产权的微流控数字PCR。BioDigital•華系统包括微液滴生成仪（Loader）和图像采集分析仪（Imager）以及芯片和试剂。小海龟科技力图使得新一代数字PCR产品具有精准、简易、快速、灵活、经济的优势。

（6）  锐讯生物

锐讯生物自主研发了数字PCR仪器、试剂和耗材，于2017年获得百万美元天使轮投资，投资方为真格基金和火山石资本。其创始团队成员为美国常春藤盟校和顶尖大学的博士，兼具多年学术背景和工业界产品开发经验。锐讯生物拥有自主专利微流控液滴生成及成像集成芯片，并自主研发上机试剂和其他耗材。预计于2018年完成测试、定性、小规模生产和CFDA报批。

五、应用前景与结语

数字PCR由于其定量的精确性和可靠性，在检测领域具有广阔的应用空间。特别是由于其所需样品量少而检验精度高，适合无创活体检测，这有利于在医疗领域的推广。主要可应用于癌症检测，病原体检测（特别是病毒），产前检测，器官移植分析，以及在农业畜牧业的检测应用。癌症早期筛查和癌症突变检测评估用药方案是目前研究最多，也是进展最快的两个方面。可以预见，伴随医疗技术发展，对于检测要求不断提高，数字PCR作为新一代检测手段将迎来新发展和新增长。

在数字PCR领域，国内不少企业依托的是国外Quant Studio 3D技术，如果能够突破国外技术垄断，生产具有自主知识产权的仪器，将在技术源头更具有优势。另外，数字PCR应用于临床经验较少，因此建立自己的检测体系（检测试剂，检测系统等），建立结果评估分析体系，建立独有的样本库和数据库以及建立与临床的合作关系，成为企业创新和竞争的核心。

可以说，临床需求和市场机遇已经初步体现，数字PCR能不能解决问题，企业能不能应对挑战，抓住增长机遇，我们拭目以待。

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作者：王翰轩

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