Asian J. Org. Chem. ：铜催化甲苯衍生物与吡啶酰胺的C(sp3)–H/N–H交叉脱氢偶联反应

酰胺是重要的有机化合物，它们是许多天然产物、药物、功能材料和有机合成中间体中最广泛的结构之一。通过过渡金属催化的C–H键直接胺化已成为一种形成酰胺C–N键的有效方法。作为一类有效的导向基团，吡啶酰胺导向的过渡金属催化的C–H/N–H交叉脱氢偶联对C–N键的形成引起了化学研究者的广泛兴趣。在已报道的例子中，一方面，此类方法大多关注分子内的C–N偶联；另一方面，与吡啶酰胺N–H键和另一分子C–H键间的C(sp²)–N键形成的进展相比，对C(sp³)–N键的构建的研究仍然不多。

近日，湖北工业大学李栋/张谦课题组在前期研究基础上（铜催化醚类化合物与吡啶酰胺的交叉脱氢偶联反应，Advanced Synthesis & Catalysis, 2018, 360, 1193–1198），实现了铜催化甲苯衍生物与吡啶酰胺之间的C(sp³)–H/N–H交叉脱氢偶联，该反应在铜催化剂和DTBP氧化剂作用下，以甲苯作溶剂，无需额外的配体和添加剂，将吡啶酰胺转化为相应的N-苄基三级酰胺，反应条件简单，并具有良好的底物适用性。

图1. 吡啶酰胺底物范围

图2. 甲苯衍生物的底物范围

在最优反应条件下，不同的吡啶酰胺和甲苯衍生物对此反应都表现出良好的适用性，目标产物的产率最高可达到83%（图1和图2）。值得注意的是，反应中同时还会产生少量的N-甲基化的副产物，该副产物也可以方便地分离，产率显示在括号中。该反应可以放大至克级规模，反应产物也可以有效进行后续转化脱除吡啶酰基（图3）。

图3. 反应的应用拓展

在对反应机理的研究中，作者提出了一种可能的机理（图4）：最初，吡啶酰胺(1)与Cu(II)配位形成中间体A。同时，甲苯(2a)在反应条件下由DTBP产生的叔丁基自由基介导转化为苄基自由基B。然后中间体A与自由基B反应生成Cu(III)配合物C。最后，C的还原消除生成了C(sp³)–N偶联产物3和一个Cu(I)物种，在反应条件下将被重新氧化为Cu(II)完成催化循环。另一方面，叔丁基自由基可能释放一个丙酮分子转化为甲基自由基(D)。中间体A也可能与自由基D反应生成Cu(III)配合物E，经还原消除形成了N-甲基化副产物4。

图4. 推测反应机理

论文信息

Copper-catalyzed C(sp³)−H/N−H Cross Dehydrogenative Coupling Between Toluene Derivatives and Picolinamides

Huihui Ji, Dr. Hongju Zhan, Dr. Shumin Chen, Dr. Zeguo Fang, Dr. Qian Zhang, Prof. Dr. Dong Li

Asian Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ajoc.202200454

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