诺贝尔奖技术 | RNA干扰：十年热点，群雄逐鹿

▎药明康德内容团队编辑

编者按：寡核苷酸领域（Oligonucleotides）历经诸多坎坷起伏后，近年来得到迅速发展。本文简要分析了该领域的基础研究、技术专利布局情况和融资交易现状，发现RNA干扰（RNAi）近十年在基础研究中一直是寡核苷酸领域的热点。虽然RNAi技术领域有多家大型企业布局，但行业集中度不高，新锐企业在此领域仍有机会凭借差异化优势脱颖而出。期待未来RNAi领域能够有更多技术进步和疗法问世，造福患者。

1.  寡核苷酸三大子领域：RNAi、反义寡核苷酸和其他寡核苷酸类型

寡核苷酸按照分子类型主要可以分为RNAi、反义寡核苷酸（ASO）和其他寡核苷酸类型如RNA适配体（Aptamer）等。其中，RNAi在1988年由斯坦福医学院（Stanford University School of Medicine）的Andrew Fire 教授和马萨诸塞大学医学院（University of Massachusetts Medical School）的Craig Mello教授在真核生物中发现，证明了双链RNA能高效特异性地阻断相关基因的表达，并将此现象称为RNA干扰（RNAi）。2006年，两人因此发现荣获诺贝尔生理或医学奖。ASO是约 18-30 个核苷酸组成的、有不同化学性质的单链核酸聚合物。RNA适配体是能够以高亲和力和特异性结合特定靶标的RNA寡核苷酸。

2.  RNAi近十年在基础研究中学术文献数量占比最高，显示持续热度

在寡核苷酸子领域中，我们发现RNAi相关领域在2001年后逐渐成为基础研究热点。近十年来，RNAi领域的相关文献数在寡核苷酸领域一直保持约80%以上的占比，显示其为寡核苷酸领域最大的研究热点。

3.  RNAi技术专利申请前十实体机构主要为大型的高市值企业

RNAi的基础研究如火如荼，技术布局态势如何？我们将RNAi与寡核苷酸整体领域、ASO以及其他寡核苷酸领域进行了专利申请前十实体机构的比对，以期发现技术布局态势。经对比发现，不同于寡核苷酸整体领域或其他细分领域，RNAi专利布局中前10的实体机构中，有5家都为高市值公司，显示大型公司在此领域布局力度较高。寡核苷酸整体领域，仅有2家高市值公司在专利布局前10实体机构中；ASO领域，仅有1家高市值公司在专利布局前10实体机构中；其他寡核苷酸领域，没有高市值公司在专利布局前10实体机构中。

注：一个气泡代表一家药企或研究机构；高市值公司指市值>100亿美元，中市值公司指市值20-100亿美元，低市值公司指市值<20亿美元；研究机构包括高校、机构或个人研究者。其他寡合苷酸领域有五家研究机构因专利数相似而重叠。

RNAi领域专利布局前10实体机构中，一家高市值公司专利申请数量远超其他实体机构，其余实体机构专利申请数相近。远超其他机构的公司为Sirna Therapeutics公司（以下简称“Sirna”）。Sirna成立于1992年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家RNAi疗法研发公司。Sirna治疗领域包括年龄相关性黄斑变性（AMD），丙型肝炎，皮肤病，哮喘，呼吸道合胞病毒（RSV）和亨廷顿病。Sirna于2005年完成了Sirna-027治疗AMD的1期临床试验，并且与战略合作伙伴艾尔建（Allergan）一起将Sirna-027推进至2期临床试验。Sirna的临床候选药物还包括治疗丙型肝炎的Sirna-034等，在RNAi领域拥有领先的产品组合，涵盖250多种哺乳动物基因和病毒靶标。2006年，Sirna被大型药企默沙东（MSD）收购；2014年其又被专注于RNAi的Alnylam。

4. RNAi头部专利集中度低，新锐企业仍有机会

尽管RNAi领域布局企业中有较多大型公司，高市值公司并未形成强大的头部优势。经分析发现，RNAi领域的专利集中度与两个热门的新型疗法对标领域（基因药物、新型抗体）并无差异，并且远低于ASO领域。从前十大专利申请实体的专利数占年专利总数的百分比来看，RNAi领域的头部技术布局并未形成垄断格局，新进入企业凭借技术特色和差异化优势仍有机会进入前列。

根据公开数据不完全统计，今年以来RNAi领域有6家公司获得融资，其中一家公司有两轮融资事件。融资轮次主要集中于中后期，但也有两家新锐企业，星曜坤泽和Atalanta Therapeutics公司，凭借差异化优势获得早期融资。

星曜坤泽总部位于中国江苏苏州，主要聚焦于肝病领域，通过自研和License-in相结合的模式快速建立自己的产品线。在慢性乙肝的功能性治愈方面，星曜坤泽通过授权和联合开发，引入了一个小干扰RNA（siRNA）产品和乙肝表面抗原中和抗体。星曜坤泽目前两个产品都已经进入创新药物CMC（Chemistry，Manufacturing and Controls）申报阶段，为慢性乙肝病人提供更多的临床选择。另外公司也积极拓展在非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）等其他肝病领域的技术和产品。

Atalanta Therapeutics公司于2018年成立，总部位于美国波士顿，是一家从事神经退行性疾病的生物技术公司。Atalanta公司的专有技术——分支siRNA（branched siRNA，下文简称“分支siRNA”）——建立在其临床应用领域30多年研究的基础上，创始人之一为前文已经介绍过的诺贝尔奖得主Craig Mello 教授。不同于传统的siRNA技术，分支siRNA 在整个大脑和脊髓中展示出持久性分布效果，有缓慢的清除曲线。在临床前研究中，单剂量的分支siRNA 使基因沉默时间可长达六个月或更长时间，有望每年只需给药一次或两次即可达到治疗效果。

总结而言，RNAi近十年在基础研究领域一直是寡核苷酸领域的热点，技术领域虽然有多家大型企业布局，但行业集中度不高，新锐企业在此领域仍有机会凭借差异化优势脱颖而出。展望未来，希望RNAi领域能有更多进展，造福更为广泛的患者群体。

参考资料:

[1]Roberts, T.C., Langer, R. & Wood, M.J.A.Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov 19, 673–694(2020).

[2]各公司新闻稿

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