陆道培血液病研究院副院长刘红星：基因赋能血液肿瘤诊治｜大咖论健75期

关键字：基因+   产业机遇与布局  

阅读用时：约6分钟

从人类基因组计划、微生物组计划到脑计划，人类开启了对生命数字化的认知，而基因测序等生物技术（BT）和云计算等信息技术（IT）的不断发展和融合，加速生命数字化，从诊断、治疗、编辑和合成同时“基因+”跨界链接医疗信息化、人工智能、无线传感等数字技术，赋能医疗健康、农业生态、能源和安全等路径，开创数字生命健康时代，在复兴时代机遇引领生命科学产业。跨界融合发展的同时存在极大信息鸿沟。基于此，基因慧主办《大咖论健》，聚集数字生命健康领域先锋参与前瞻性探讨。第75期嘉宾为北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科主任刘红星先生，共同探讨基因检测如何帮助血液肿瘤患者受益。

一、基因检测在血液肿瘤中的临床意义

【基因慧】刘主任您好，感谢您接受基因慧的专访。从2000年进入临床开始，您在血液病基因检测领域已经研究工作了近20年，能否结合您的经历介绍下目前基因检测在血液肿瘤中的进展呢？谢谢。

【刘红星】肿瘤本质上是基因病，基因变异是肿瘤发生的根本和直接原因，血液肿瘤也不例外。每一个血液肿瘤的发生都是多种基因异常共同作用的结果，多种基因突变相互协同作用，就像犯罪团伙的成员会有分工一样。所以基因检测对于血液肿瘤的研究及临床应用是具有多方面意义的，随着研究的进展，医学上我们对血液肿瘤的分类不断的精细化，而具有预后和靶向治疗意义的基因检测指标也在不断增加。

目前世界卫生组织（WHO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）血液肿瘤的诊疗指南中已明确列入的融合基因有130多种，基因突变超170种。随着医学研究的进展，越来越多的血液肿瘤直接按照对应的基因异常分类和命名，比如“双CEBPA等位基因突变的急性髓性白血病”等。而未来将有越来越多的基因需要被检测，进而根据最新的诊断标准对疾病进行诊断。

当然，相对于其他检测来说，基因检测只是近年来才被逐步推广应用。陆道培医院目前从事基因检测和研究的分子医学室目前已有近60名员工，而基因检测和分析的工作量已经占到病理和检验工作量的47%，这都体现出了基因检测的实质的临床需求。当然目前人类对疾病的认识仍处于盲人摸象的状态，并不能通过某单一检测便能对疾病进行全面的认识，基因检测也只是作为形态学、病理学等检测的一个增量补充，帮助临床医生更深入地了解疾病的本质、评估最佳的治疗方案等。

二、药物基因组学在临床用药中的应用

【基因慧】基因检测除了作为传统检测的诊断补充外，在血液肿瘤疾病治疗中还有哪些应用场景呢？陆道培医院在其中有哪些尝试？

【刘红星】我们最近发现约4.3%的急性髓性白血病患者有CSF3R基因突变，并且这些患者都同时有髓系细胞分化所需的转录因子基因异常。这项研究揭示了这部分白血病发生的主要分子机制：CSF3R基因突变导致髓系血细胞发生不受调控的持续增殖，进而发展为急性髓性白血病。该研究文章已经被美国癌症学会会刊Cancer杂志接收，积极发表。虽然目前尚没有针对CSF3R基因突变开发的靶向药物，但研究发现CSF3R近膜区突变对JAK激酶抑制剂芦可替尼等有效，而胞浆内尾区的截短型突变对ABL1激酶抑制剂达沙替尼有效。也就是说已批准上市用来治疗其他血液肿瘤的这两种靶向药对这部分患者也会有效，真正实现了“他山之石，可以攻玉”。而国产达沙替尼也已上市，药价也已下降很多，为患者带来了福音。所以基因检测不仅可以帮助诊断和鉴别血液肿瘤，还可以帮助选择最佳的化疗方案和治疗药物。

另外遗传药物基因组学也在近年来备受重视，越来越多的研究发现，药物在体内的代谢和部分毒副作用显著受药物代谢酶等基因的遗传多态性影响，在遗传基因多态性不同的作用下，同样按照标准剂量用药，有的患者会因代谢过快导致剂量不足，而有的患者还会因代谢过慢导致实际上过量和毒副作用，据国家食品药品监督管理总局（CFDA）统计，2016年我国累计监测到143万例药物不良反应/事件。而截至2017年11月，美国食品药品监督管理总局（FDA）已经批准了约200种药物增加了药物基因组血标志物标签，用于指导不同基因型的临床患者预测药物疗效和毒性。也就是说对这些药物，使用前都应该给患者做对应的基因检查，为临床安全、有效用药提供参考。中国卫计委医政医管局于2015年颁布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。另外还有越来越多的各种疾病和治疗相关的专家共识等，肯定药物基因组学检测的应用价值。

我们分别应邀撰文于2016年在《白血病·淋巴瘤》杂志和今年在《Journal of Clinical PathologyForecast》杂志提出和阐述 “个体化用药指纹图，personalized pharmaco genomics fingerprints” 的概念，强调应重视遗传药物基因组学检测的临床应用，可以帮助临床提高用药的有效性和安全性。在我们医院，药物基因组学对临床用药的指导已经有较多的应用，是实践个体化用药的重要部分。

三、遗传病基因组数据的积累

【基因慧】近日，国家卫健委等5部门联合发布了第一批罕见病目录，其中有多种血液系统遗传病，您又是如何看待基因检测在遗传病中的应用呢？

【刘红星】目前第一批纳入目录的罕见病共121种，其中有多种血液系统遗传病，包括范可尼贫血、血友病、原发性联合免疫缺陷、重症先天性粒细胞缺乏症、镰刀形细胞贫血病、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁淋巴增生症。区别于多基因的肿瘤，单基因遗传病拥有明确的基因指标，所以基因检测经常是遗传病诊断的重要依据。但遗传病种类极多，医学上已经明确鉴定的遗传病就有约7000种，对应的基因异常不一，单种疾病往往病人数量很少，比如我们近期便鉴定了一个因为在传代过程中新发生STAT3基因突变导致的免疫失调和白血病发生的患者家系，目前全球也仅有19个病例被报道。在过去单一基因测序成本昂贵的时代，遗传病检测项目的开展、普及和诊断都是大问题。但全基因组/全外显子组测序的普及，为遗传病的诊断提供了比较通用和强大的技术基础，基于此，成立半年的北京陆道培血液病研究院也得以将工作重点聚焦于标本库的建设和血液肿瘤、遗传病基因组数据的积累，这也为研究院的发展打下坚实的基础。

四、多种基因检测技术在血液病基因检测中的区别

【基因慧】目前基因检测技术（NGS, CE, PCR等）众多，您认为不同的基因检测技术在血液病基因检测中的区别作用是什么？未来将会是什么发展趋势？

【刘红星】基因变异的种类复杂，有融合、SNV、InDel、CNV、基因表达异常、表观遗传学异常等，不同应用时对检测的基因或位点的数目、检测灵敏度的需求也会有不同。在可见的将来，临床应用层面还会是PCR/Q-PCR、CE、NGS等共存。

PCR/Q-PCR和CE检测通量低，但实现起来灵活，结果分析相对简单，单次检测成本低、检测周期快，在融合基因检测等某些应用时检测灵敏度高。比如在我们实验室，对于融合基因Q-PCR定量检测，要求常规做到十万分之一到百万分之一的检测灵敏度，并且当天出具报告，这些都是NGS目前仍无法替代的。

而当需要检测的基因数目较多，尤其变异的位点和序列都不太确定时，就体现出NGS高通量检测的优势了。NGS在同时检测多个基因、未知基因突变或融合的鉴定方面都有很大的优势。

五、基因检测机构各自panel存较大差异

【基因慧】从目前测序市场来看，不同的血液病检测机构都有各自的基因检测panel，而这些panel都各有差异，您如何看待这个现象呢？

【刘红星】国内目前从事血液病基因检测的机构众多，基于对基因变异临床意义的评价、临床医生的接受程度、可用的平台、检测技术的选择和把握程度、成本控制等多方面因素，各机构团队的panel还存在较大差异，而每个机构都会根据自己的综合情况，确定最适合自己的检测方案。当然随着未来临床试验的逐渐规范化，相信这一现象也会逐渐变化，目前CFDA已有多个Panel正在审批。

六、第三方独立医学实验室助力血液检验发展

【基因慧】近年来，国家在积极倡导第三方独立医学实验室，作为业内知名的血液检验专家，您如何看待第三方独立医学实验室的呢？

【刘红星】近年来医学研究进展迅速，不仅分子生物学，病理、形态、流式、细胞遗传和分子细胞遗传、临床药理学等各方面都有越来越多的检测指标可以转化为临床应用。检验为临床提供更多具体且客观的指标，临床医生对患者的疾病就能进行更精确的评估，这是通向精准医学和个体化医疗的大方向。但另一方面，医学知识和检验应用普及不足成了显著的瓶颈，血液病检验方面地域发展很不均衡。由于血液科在很多综合医院都属于相对较小的科室，病人量相对较少。很多检查虽然有明确的临床意义，但由于标本量不足以支撑开展、人员培训困难、仪器设备昂贵等因素，大多数医院难以系统开展血液病特殊检测项目，也没有条件将医学知识应用到临床，这都不利于知识和应用的推广。

随着近年来国家对第三方独立医学实验室模式的倡导和支持，血液病特殊检验项目和具有类似特点的其他医学检验项目的推广应用得到了很好的发展。区域中心式的第三方独立医学实验室可以实现标本和服务集约化、集中和更高效率利用资源、减少总体医疗开支。我们的病理和检验医学科总体约30%的标本来自全国各地，具有部分第三方检验的性质。通过接收外院标本以及和外院医生专家的交流，我们也体验到以中心实验室的形式提供医学检验服务，可以帮助更多医生和医院的医疗水平得以提升，让更多的患者获益于最新的医学研究成果，同时医院也避免了经济效益不佳的投入和不同医院间的重复建设。

因此未来血液病理和检验医学的发展来说，会是各级医院逐渐开展部分实施起来相对简单、标本量相对较多的项目，同时存在一些综合的、区域中心式的检验服务机构。这也符合国家倡导和支持的第三方独立医学实验室的政策方向。

注：以上信息仅代表嘉宾观点

欢迎政产学研资医代表，参与《大咖论健》

[e-mail]，400-088-7466

记者：尘灰   

编者：Candice 

校对：布三少

审核：Mark

更多阅读

▼  点击阅读原文，直达数字生命健康产业地图