【 论坛】应对新冠肺炎，我们能从SARS中得到哪些借鉴
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文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43：网络预发表.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200218-00119
作者：留永健 杨燕丽 徐燕
单位：中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科
通信作者： 徐燕
Email：maraxu@163.com
摘要
目前对于新型冠状病毒肺炎（简称：新冠肺炎）的病程机制和治疗方法的选择等方面仍有许多未知之处。由于2019-nCoV和SARS-CoV之间的高度相似性，从严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）中获得的一些知识经验，尤其是患者肺部病毒复制和免疫应答的时间规律和病程的演变特征，或许能对我们深入了解和应对新冠肺炎提供重要的借鉴。
严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在2002年至2003年曾经给我国造成严重危害。自2019年12月以来，另一个严重的病毒性肺炎又在蔓延，至今仍形势严峻。现已查明本次疫情是由一种新型冠状病毒（起初命名为2019-nCoV）导致，并发现它和导致SARS的病毒SARS-CoV全基因组核苷酸一致性达79.5%[1]。2020年2月8日国家卫健委将新型冠状病毒感染的肺炎暂命名为"新型冠状病毒肺炎"，简称"新冠肺炎"。2020年2月11日，世界卫生组织将新冠病毒导致的感染称为冠状病毒疾病2019（coronavirus disease 2019，COVID-19）[2]。同一天，国际病毒分类委员会冠状病毒研究组将新冠病毒命名为SARS-CoV-2，进一步突出了它和SARS-CoV的密切关系[3]。目前对新冠肺炎从病理生理过程、传播方式和治疗等方面仍存在许多未知因素。但由于这两个病毒之间的相似性，我们从SARS中获得的知识经验或许可为今天的抗疫工作提供重要借鉴。
一、SARS-CoV
SARS疫情最早于2002年底在广东发生，直到2003年4月才确定罪魁祸首是一种冠状病毒[4]，该病毒后来被命名为SARS-CoV。进一步研究结果显示其自然宿主很可能是蝙蝠，而果子狸则是中间宿主[5]。冠状病毒感染时，首先要靠其表面刺突的S蛋白把病毒结合到动物细胞的表面。S蛋白的结构决定了病毒对不同物种的动物是否能感染。研究结果表明，SARS-CoV的S蛋白是和人细胞表面的血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）蛋白结合[6]。ACE2在人体各个组织广泛表达，最丰富的是在肺泡上皮、小肠上皮和血管内皮细胞。这或可解释为什么SARS-CoV会导致肺炎，并且相当部分患者有腹泻。但SARS病毒只对肺部造成破坏，而很少侵犯肠上皮细胞，更少累及血管内皮[7]。
二、2019-nCoV与SARS-CoV的相似性
根据武汉病毒研究所的报道，2019-nCoV与SARS-CoV的全基因组核苷酸一致性达79.5%，而在开放阅读框内的7个RNA复制酶保守域的一致性则高达94.6%。病毒学家通常用这些保守域来鉴定冠状病毒的种类。经全基因组测序，2019-nCoV和一种SARS样冠状病毒BatCoV RaTG13的相似性达96.2%。后者是一种蝙蝠的病毒，在云南的中菊头蝠（Rhinolophus affinis）身上发现。结合种系发生学研究，推测2019-nCoV的自然宿主很可能也是蝙蝠[1]。2019-nCoV的S蛋白的结合受体也是ACE2，而且能与多种动物的ACE2结合，包括蝙蝠、雪貂、猪、猫、猴、猩猩和人等，但老鼠是个例外。同时根据分子结构模拟预测，2019-nCoV的S蛋白某些位点如果发生突变可能会导致对人的ACE2结合力显著提高，因此需要监控病毒的突变情况[8]。目前研究结果显示，2019-nCoV的S蛋白与人ACE2的结合力不亚于SARS-CoV，甚至更强[8,9]。另外，体外实验结果显示，含有抗-SARS-CoV抗体的人或马的血清也能交叉中和2019-nCoV，进一步证明了2019-nCoV和SARS-CoV之间的密切关系[1,10]。
三、SARS的病毒载量与免疫应答对治疗的提示
对SARS的研究结果显示，所有患者均有抗体产生。IgM和IgG抗体都在发病1周以后开始出现。发病3周后IgM到达高峰，然后逐渐下降；而此时所有患者IgG抗体阳性。IgG抗体滴度进行性升高，第2、3、4、8周时的平均滴度分别为1:40、1:256、1:368和1:640，并维持高滴度12周以上[11]。在SARS期间，香港淘大花园疫情暴发事件导致大批患者集中发病，同时也构成了一个能观察病程的整齐队列[12]。患者病程基本上分3个阶段：第1周主要是发热、肌痛及其他全身症状，数日后好转。与此对应的是检测到病毒载量的增加，这些症状可能与病毒复制有关。第2周，多数患者再次发热，同时出现氧合下降和腹泻。约半数患者的肺部阴影呈"游走性"变化，很难用病毒的直接破坏来解释。针对SARS-CoV的IgG抗体的转阳性出现在发病10 d左右。与此对应，患者的病毒载量在发病后10 d开始持续下降，但肺部情况的恶化却也出现在这段时间。约20%患者进入第3阶段，表现为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），需要机械通气。SARS结束3年后，一项对32个死亡病例的肺部病理研究提供了关于SARS病毒复制时间规律的另一个证据[13]。死亡病例的肺部病理绝大多数表现为弥漫性肺泡损伤，离发病时间最短的一例为起病后5 d死于急性心力衰竭，肺部病理表现为肺水肿。用免疫组化和原位杂交方法检测肺组织中SARS-CoV的核蛋白和RNA，在发病2周以内死亡的7例中有4例阳性；而在发病2周以后死亡的25例中无一检出，即使在病理表现为急性肺损伤（肺水肿、透明膜形成）的部位也是阴性。其中一例发病后10 d肺活检标本检测阳性；但发病20 d死亡后尸检标本则呈阴性。病毒主要在肺泡上皮细胞检出，巨噬细胞内也有少量检出，未在支气管上皮细胞检出。用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测肺组织中SARS-CoV的RNA，29例阳性；3例阴性均为2周后死亡病例。上述免疫组化和原位杂交检测阳性的病例均为RT-PCR定量拷贝数较高者（每克组织>105拷贝）。这些结果表明，病毒复制主要发生于起病后1~2周内，即使是死亡病例，在病程后期肺内也没有明显病毒复制。
对新冠肺炎重症患者的初步研究显示了相似的结果[1]。针对2019-nCov的IgG抗体在发病后第2周开始出现，并进行性升高。发病后3周左右，所有患者IgG抗体阳性，而此时咽拭子、肛拭子、血清等多种标本病毒检测均为阴性。体外试验结果证明这些患者IgG抗体阳性的血清能中和2019-nCoV。
2020年2月18日，解放军第三〇二医院报道了首例新冠肺炎死亡病例的病理结果[14]。患者为50岁男性，2020年1月14日起病，起病第8天出现呼吸困难，第9天确诊，第14天（1月27日）死亡。肺部病理表现为双肺弥漫性肺泡损伤伴纤维黏液性渗出，呈早期ARDS表现（肺水肿和透明膜形成）；肺间质有炎性浸润，以淋巴细胞为主；肺泡细胞呈非典型增大，有病毒性细胞变性表现，但未发现明显核内或胞质内病毒包涵体。外周血流式细胞仪检测发现CD4和CD8淋巴细胞均减少，同时有T淋巴细胞过度激活，尤其表现为高致炎性的Th17比例升高，以及CD8 T细胞的细胞毒颗粒增加，提示肺部病变部分是由严重的免疫损伤所致。心脏组织未见明显损伤。这些表现与SARS的肺部病理非常相似。该例患者为发病后2周死亡，肺组织内未见病毒包涵体；而SARS在2周后死亡的病例肺部也没有明显的病毒复制，两者在这方面也是一致的。
综合这些研究结果，我们对SARS的大致病程可以有如下理解：病毒的复制主要发生在起病后1~2周内，病毒载量在起病后10 d左右到达高峰，然后下降；差不多同一时间IgG抗体开始出现并迅速升高。病毒载量与抗体的同步变化说明患者在起病后第2周逐渐建立起针对SARS-CoV的特异性免疫并开始清除病毒，这时的免疫反应很激烈，有可能对患者自身也会造成破坏。现在看来新冠肺炎在免疫应答、病毒复制和肺部病理等方面都与SARS非常相似。因此，就抗病毒治疗的时机来说，越早越好。发病超过2周以后，患者自身也能清除病毒，但部分患者过激的炎症反应导致临床情况反而恶化。结合肺部病理表现，病情恶化以后的阶段或许可以看作是一种特殊的急性间质性肺炎，在适当的时机积极使用皮质激素可能是有利的。最后，根据抗体的产生规律，距离发病4~8周以上的恢复期患者，血清中预料会有高滴度能中和病毒的IgG抗体。随着出院病例越来越多，恢复期患者捐献的血清可能是一个很有价值的抗病毒选项。
四、在现有的老药中可能有抗新型冠状病毒的药物
SARS疫情结束后，人们并没有停止对它的研究，包括寻找抗病毒药物。许多老药在体外实验中显示了针对SARS-CoV的抗病毒效果。国家卫健委2020年2月18日发布的"新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）"建议的抗病毒药物，除了α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林之外，新增加了磷酸氯喹和阿比多尔[15]。复习既往文献，有些细节信息可能有助于我们更合理用药。
利巴韦林是个鸟嘌呤核苷拟似物，是2003年SARS期间抗病毒的主要选择。后来的体外实验验表明，利巴韦林在很高浓度时才对SARS-CoV有抑制效果，而这在临床剂量下几乎达不到[16]。但利巴韦林有一个令人感兴趣的特点，有些情况下单独使用并无效果，与其他抗病毒药合用时却有协同效应。例如在治疗丙型病毒性肝炎时，利巴韦林和干扰素合用会显著增加后者的疗效[17]。体外实验结果显示利巴韦林和洛匹那韦联合使用也有明显的协同效应。洛匹那韦和利巴韦林单独对SARS-CoV的抑制浓度分别为4和50 mg/L；两者合用时，洛匹那韦1 mg/L加利巴韦林6.25 mg/L即有抑制病毒的作用[18]。常规剂量下（洛匹那韦/利多那韦400/100 mg，2次/d），洛匹那韦的血清峰浓度和谷浓度分别为9.6和5.5 mg/L，超过联合用药时抑制病毒所需的浓度[19]。早期使用洛匹那韦/利多那韦+利巴韦林治疗SARS似乎能迅速降低病毒载量并改善预后[18,20]。但在最近的一项临床研究中，洛匹那韦/利托那韦对普通型新冠肺炎并无明显效果[21]。该研究中没有联合使用利巴韦林，关于洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林联合用药对新冠肺炎的效果尚待进一步研究。
氯喹的抗SARS-CoV的作用自2004年以来已被多项体外研究证实[22,23,24]。不久前的一项体外实验结果显示，氯喹对2019-nCoV也有显著的抑制作用，50%有效浓度（EC50）为1.13 μmol/L，50%细胞毒浓度（CC50）>100 μmol/L [25]。氯喹的抗病毒作用主要通过提高胞内体-溶酶体的pH值，使酸性依赖的蛋白酶失去活性而抑制病毒的复制[26]。氯喹及其衍生物的盐基都是带双质子的弱碱，从前述的药理机制来推测，羟氯喹很可能同样也有抗病毒作用。氯喹和羟氯喹分子量分别为319.9和335.9 g/mol，EC50为1.13 μmol/L分别相当于氯喹361 µg/L、羟氯喹380 µg/L。氯喹或羟氯喹的常规剂量可达到上述浓度。根据一项抗疟疾的调查，氯喹25 mg/kg分3 d口服，成人第2、3、4天的血药浓度分别为653、363和539 µg/L[27]。另有学者研究过长期服用羟氯喹400 mg/d的血药浓度，无明显肾病者平均血药浓度917 µg/L，肾功能不全者平均血药浓度1338 µg/L [28]。氯喹/羟氯喹相对安全，短期使用时，曾有羟氯喹1200 mg/d的用法，并没有增加严重的不良反应[29,30]。
阿比多尔（arbidol）是前苏联研制的非核苷类广谱抗病毒药，其作用机制主要是抑制病毒与宿主细胞膜的融合，从而阻止病毒进入靶细胞[31]。根据一项体外研究资料，阿比多尔在50 mg/L的浓度下能抑制SARS-CoV[32]。但药代动力学研究结果显示，口服阿比多尔片剂200 mg后血浆峰浓度为417.4 µg/L，离上述抑制病毒的浓度（50 mg/L=50 000 µg/L ）还有很大差距[33]。不过这只是单次用药后的结果，持续规律使用后血药浓度应该还会高很多，而且因为其抗病毒机制独特，不排除与其他抗病毒药合用时有协同效应。
综合上述信息，在现有的老药中，洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林对抑制SARS-CoV有协同效应；在治疗新冠肺炎时，洛匹那韦/利托那韦也应考虑与利巴韦林联合使用。阿比多尔体外有抗SARS-CoV的作用，但临床剂量下的血药浓度可能与实验室条件的抗病毒浓度有差距。氯喹体外实验对SARS-CoV和2019-nCoV的结果都很好，而且安全度高，值得临床验证。羟氯喹与氯喹有相似的药理机制，很可能也有抗病毒作用。
五、粪便是潜在传染源
SARS患者的粪便中可检测到SARS-CoV，其中一组病例报道，发病2周后粪便标本的病毒检出率高达97%[12,18]。而新冠肺炎患者粪便中也可检测到2019-nCoV[34]，因此患者的粪便也是潜在传染源。回顾一下SARS期间香港淘大花园疫情暴发事件或许对今天仍有所启示。2003年3月下旬，香港的一个高层住宅楼小区（淘大花园）曾集中暴发SARS，导致321人患病。事后查明源头患者是一个伴有腹泻的SARS患者，他探访住在淘大花园的弟弟时使用了卫生间。带病毒的粪便污染了下水道，然后病毒随着粪气从下水道倒吸进入其他住户的卫生间而造成感染传播[35]。在淘大花园疫情事件中，超过2/3的患者出现腹泻，不完全排除其中有部分粪-口传播的因素。腹泻多出现于发病后第2周，平均持续4 d左右[12]。从已报道的病例来看，一部分新冠肺炎患者也有腹泻[36,37]，所以收治新冠肺炎的医院尤其应该严格规范污水系统的消毒处理。如果出现难以解释的聚集性发病时，要考虑到粪便或厕所作为传染源的可能性。而对大众，除了推广手卫生措施，还应宣传定期往下水道的地漏里倒水，保证U形聚水器里始终有水而起到隔气功能。
六、到疫情后期总体病情变轻是因为2019-nCoV的致病力变弱了吗
关于新冠肺炎最早报道的41例患者，32%住ICU，病死率为15%[36]。从这批患者的病情来看，2019-nCoV的致病力并不比SARS-CoV弱。不过后期的病例，尤其是湖北以外省市，患者总体病情轻得多，病死率也低。根据一项8 866例新冠肺炎（4 021例确诊，4 845例疑似）的流行病学调查，病死率为3.06%[38]。钟南山院士团队总结了1 099例临床资料，只有5%入住ICU，病死率为1.365%[37]。对此我们要客观分析，不能简单地认为病毒传播几代以后就会致病力越来越弱。
在缺乏有效的抗感染治疗的情况下，宿主感染后的病情轻重与入侵的病原体数量非常相关。例如，在制作急性肺损伤动物模型时经常用到呼肠孤病毒（reovirus），小鼠吸入1×106噬斑形成单位的病毒时表现为机化性肺炎，而吸入病毒剂量增加到十倍时则肺损伤明显加重，表现为ARDS[39]。SARS期间的流行病学研究结果显示，距离疫情集中暴发地点近的患者，病毒载量相对更高[40]。而初始病毒载量高的SARS患者，临床转归也更差[41]。新冠肺炎最早报道的41例住院患者，大部分与武汉的华南海鲜市场相关[36]。作为一个传染病集中暴发的场所，当时环境中的病毒含量应该是相当高的，暴露其中的人们大量吸入病毒的可能性非常高。到了后期，随着快速诊断技术的推广实施，患者从出现症状到确诊的时间不断缩短：2020年1月14日之前中位时间为14 d，1月14—22日为6 d，1月22日之后为1 d[38]。早发现早住院，可使患者更早得到治疗；同时因为患者在病毒载量相对低的时候就从人群中分离出来，避免了其他人接触高病毒载量的机会。所以，早发现早隔离不仅是切断传播途径的有效手段，同时也是往后的患者病情更轻的重要原因。
在淘大花园事件中，源头患者本身至少已经是第三代甚至第四代。首先是广州的一位老年男性SARS患者在香港住宾馆，感染了数位房客，其中一位房客住院又造成了在医院内播散，其中包括淘大花园的源头患者[42]。由此可见，并非感染传代以后病毒的致病力就自然会降低。
综上所述，由于2019-nCoV和SARS-CoV的相似性，我们总结从SARS中积累的知识和经验，尤其是肺部病毒复制和患者免疫应答的时间规律以及病程演变的特征，可能对今天的抗疫工作提供重要的借鉴。在疫情后期，患者总体病情变轻，正是早发现、早隔离、早治疗措施的突出效果。
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