一文看懂基因编辑和基因疗法近期最新进展
来源：药明康德
1. Amicus公司1亿美元收获10款在研基因疗法
9月20日，Amicus Therapeutics公司宣布，通过收购Celenex公司，它从全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）和俄亥俄州立大学（Ohio State University）获得10个基因疗法项目的全球研发许可。其中治疗CLN6，CLN3，和CLN8 Batten病（Batten disease）的主打研究项目可能成为治疗这些严重罕见病的治愈性疗法。
Amicus公司收获的10项基因疗法都是靶向溶酶体贮积症（LSD）的研究项目。它们通过使用AAV载体将功能正常的基因通过鞘内注射（intrathecal injection）运送到中枢神经系统内部，希望能够达到一次治疗就能长期，甚至终身缓解患者症状的效果。这10个研究项目中，治疗因为CLN6和CLN3的基因突变导致的Batten病的基因疗法已经进入临床阶段，其中治疗CLN6 Batten病的基因疗法已经获得了积极的初步临床结果。根据合作协议，Amicus公司将付出1亿美元的先期付款。根据研发和监管里程碑，Celenex可能获得高达2.77亿美元的后续付款。
2. 针对杜氏肌营养不良症，Sarepta基因疗法临床试验重获FDA放行
9月24日，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA解除对该公司的杜氏肌营养不良症（DMD）微型抗肌萎缩蛋白基因疗法项目的临床试验禁令。Sarepta此前于2018年7月25日宣布，由于第三方提供的质粒中存在痕量DNA片段，FDA叫停该项目的临床实验。作为回应，其与全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）合作向FDA递交了行动计划，将对质粒供应商进行审查并且承诺使用GMP水平的质粒生产以后的产品。在FDA禁令解除后，Sarepta公司预计将在2018年底启动使用微抗肌萎缩蛋白基因疗法治疗DMD患者的临床试验。
3. 提高婴幼儿运动能力，基因泰克SMA新药中期结果优良
10月3日，基因泰克（Genentech）公司宣布了其针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的在研药物risdiplam（RG7916）的两项关键临床试验FIREFISH和SUNFISH的积极中期数据。RG7916是一款在研的口服SMA疗法，有望直接靶向致病原因，通过调节SMN2基因的剪接，进而产生更多完整的SMN mRNA，增加神经系统、肌肉及其他组织中的SMN蛋白水平。
在针对1型SMA的试验FIREFISH中，参与试验的14名婴儿患者中6名（43%）可以在有支持或无支持的情况下顺利坐起，更有3名（21%）在接受治疗8个月后可以无需协助地持续坐住。此外，试验结束后，4名婴儿患者（29%）可以翻身侧躺，7名（50%）可以踢腿，6名（43%）可以控制头部保持直立。
在SUNFISH试验第一部分中，接受治疗12个月后，患者血液中的SMN蛋白中值增加了两倍以上。在接受治疗至少一年后（n=30），作为主要终点的运动功能评估量表（MFM）分数对比基线的中值变化为3.1。63%的患者在一年后获得了对比基线上升了大于等于3的MFM分数。值得一提的是，70%的患者的MFM分数都获得了增加。
4. 治疗地中海贫血症，基因疗法获欧盟优先药品资格
10月5日，Orchard Therapeutics宣布其在研自体离体慢病毒基因疗法OTL-300获得了欧洲医药管理局（EMA）颁发的优先药品（PRIME）资格。OTL-300用于治疗输血依赖性β-地中海贫血症（TDBT）。Orchard的自体离体基因疗法是，通过造血干细胞移植的程序，将经过遗传修饰的拥有正常HBB基因拷贝的干细胞输回患者体内，从而生长并分裂成新的细胞，产生更高水平的血红蛋白。
此次PRIME资格的颁发基于OTL-300的临床前和早期临床项目数据。在7名接受了至少的12月后续追踪的TDBT患者中，5名患者显著降低了输血频率和输血量。4名儿童患者之中的3名，实现了治疗一个月后无需输血，而一名成人患者到达了9个月无需输血。此外，OTL-300展示了良好的耐受性和安全性。
5. 欧洲EMA接受bluebird bio基因疗法的上市申请，用于治疗β-地中海贫血症
10月5日，bluebird bio宣布欧洲药品管理局（EMA）接受了其在研基因疗法LentiGlobin的上市授权申请（MAA），用于治疗青少年和成人输血依赖性β-地中海贫血（TDT）和非β0/β0基因型。LentiGlobin之前曾在2018年7月获得EMA人用药品委员会（CHMP）的加速审评，可能将EMA的MAA主动审查时间从210天减少到150天。LentiGlobin的上市申请基于多个临床研究的数据，包括已完成的1/2期Northstar（HGB-204）临床研究，正在进行的1/2期HGB-205临床研究，3期Northstar-2（HGB-207）临床研究的可用数据，以及长期随访研究LTF-303。LentiGlobin是一种一次性基因疗法，正在作为针对TDT潜在遗传原因的潜在治疗方法进行研究开发，可以消除或减少输血需求。在治疗TDT方面，LentiGlobin获得了EMA授予的优先药物（PRIME）资格和孤儿药资格；以及美国FDA授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。
6. FDA放行，首个CRISPR基因编辑临床试验获准在美进行
10月11日，CRISPR Therapeutics与Vertex Pharmaceuticals联合宣布，FDA已解除对两家公司合作研发的应用CRISPR/Cas9技术的基因疗法CTX001的临床试验禁令，并接受了为该疗法递交的研究性新药申请（IND）。CTX001是一项针对镰刀型细胞贫血症（SCD）的创新基因编辑疗法。CRISPR Therapeutics与Vertex计划于2018年末开展CTX001的1/2期临床试验，并有可能将试验范围扩大至英国和加拿大。这将是在美国进行的第一项检验CRISPR基因编辑疗法的人体临床试验。
7. MeiraGTx收购Vector Neurosciences，收获2期临床的帕金森病基因疗法
10月10日，基因疗法公司MeiraGTx宣布收购Vector Neurosciences。通过此次收购，MeiraGTx将扩大其临床阶段候选产品，包括编码谷氨酸脱羧酶的腺相关病毒（AAV-GAD），用于治疗帕金森病。AAV-GAD已经完成2期临床试验，是首个成功进行随机、双盲、对照试验的用于脑部疾病的基因疗法候选产品。AAV-GAD是一款在研基因疗法药物，能将谷氨酸脱羧酶（GAD）基因递送至丘脑底核，以增加人脑中的主要抑制性神经递质GABA的产生。AAV-GAD的疗效在临床试验中也获得了验证。使用AAV-GAD治疗帕金森病的2期临床试验达到主要终点。此外，该疗法的耐受性良好，没有观察到与治疗相关的显著不良事件。
8. Nature子刊两篇重磅：单碱基编辑获重大进展，有望出生前就可治疗遗传病
在《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的两篇科学论文中，宾夕法尼亚大学和苏黎世联邦理工学院的两个不同团队，使用基于CRISPR系统的碱基编辑器，成功在小鼠模型中治疗了由于基因突变导致的罕见肝脏疾病。其中宾夕法尼亚大学的团队成功在小鼠出生以前就可治疗它们患上的遗传病。
在宾夕法尼亚大学发布的研究中，研究人员将名为BH3的碱基编辑器和CRISPR系统一起导入患有遗传性酪氨酸血症1型（HT1）的小鼠胚胎中。实验结果表明，接受碱基编辑疗法的小鼠胚胎，在出生后的3个月里肝脏中经过编辑的肝细胞数量稳定。在患有HT1的小鼠模型中，碱基编辑疗法提高了它们的肝脏功能和生存率。而且，接受碱基编辑疗法的小鼠的表现优于接受尼替西农治疗的小鼠。
另一项苏黎世联邦理工学院的研究中，研究人员试图用碱基编辑器治疗的疾病是苯丙酮尿症。这是由于编码苯丙氨酸羟化酶（Pah）的基因出现突变而导致的遗传代谢疾病。研究人员将CRISPR/Cas9系统和胞苷脱氨酶结合在一起，将导致疾病的DNA碱基对C-G转变为在正常人中出现的T-A。他们发现，接受碱基编辑疗法治疗的小鼠肝脏中60%的致病基因突变能够被成功纠正。这一纠正率显著高于传统的CRISPR/Cas9基因编辑系统的效率。接受碱基编辑治疗的小鼠体内的苯丙氨酸水平降低到正常水准，而且不再显示出任何苯丙酮尿症的症状。
这两项研究，为使用基于CRISPR的碱基编辑器治疗单基因遗传病提供了重要的概念验证。发表研究的两个团队都表示，将进一步改善他们的碱基编辑系统，让这一疗法有朝一日能够用于人类患者。
9. 利用CRISPR专有技术平台开发肿瘤新药，KSQ公司获8000万美元C轮融资
KSQ Therapeutics宣布完成了8000万美元的C轮融资。新资金将用于在未来18个月内将其首个在研新药推至临床阶段，并将推进至少三个其它肿瘤药至新药临床试验申请（IND）阶段。KSQ Therapeutics由Tim Wang博士于2015年创立，旨在应用突破性的功能基因组学技术，以发现肿瘤学和免疫肿瘤学的新疗法。KSQ公司的药物开发工作以CRISPRomics为引擎。CRISPRomics利用一套专有的CRISPR/Cas9工具，以更高的精度和前所未有的工业化规模，透视每个人类基因与疾病之间的特异性关系。KSQ在过去的12个月中使用CRISPRomics，开始并推进了3类、12个独立的肿瘤学药物发现计划。KSQ目前正在探索过继性T细胞疗法、免疫肿瘤学和靶向疗法，计划在免疫学、罕见疾病和其他治疗领域使用CRISPRomics。
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