终身只要打一针就可以让B型血友病恢复到正常水平，uniQure公司基因疗法正在走向冠军的路上
来源：医麦客
近日，总部位于荷兰阿姆斯特丹的uniQure公布了其明星基因疗法AMT-061用于治疗严重和中度严重的B型血友病患者的积极临床数据。
结果显示，在单次给予AMT-061后，全部3名患者在给药后12周的平均凝血因子IX(FIX)达到正常水平的38%；并且在长达42周的综合观察中，没有患者接受因子输注、报告出血事件或需要免疫抑制。
消息公布后，uniQure的股票在盘前交易中上涨了5％。自AMT-061六周数据公布以来，该公司股价已经上涨约50％！
血友病主要分为 A 、B 两型。B型血友病是凝血因子IX(FIX)缺乏引起的凝血功能障碍，又称为Christmas病，约占血友病的15%～20%，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍。
目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、FIX浓缩物和重组FIX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
因此，已经有很多基因治疗公司试图以一次性方式将编码FIX/FVIII基因的功能性拷贝转移至患者体内，使肝脏表达缺失的凝血因子，从而消除患者的出血风险，达到治疗益处。或者，例如Sangamo公司，通过基因编辑技术实现在肝细胞DNA中插入F9基因的修正拷贝，以治疗B型血友病。
uniQure公司的AMT-061是一种由AAV5载体和受专利保护的FIX-Padua变体组成的基因疗法。作为该领域的领导者，对于uniQure来说，也许更为重要的是，AMT-061现在已经超越了其最接近的竞争对手辉瑞(Pfizer)和Spark Therapeutics的在研基因疗法fidanacogene elaparvovec(SPK-9001)。
上周，uniQure宣布在其关键的III期Hope-B试验中对第一名患者进行了治疗，而辉瑞公司仅启动了其III期研究的“引入”(lead-in)部分。
AMT-061的结构（图片来源：uniQure）
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AMT-061的IIb期研究是在美国进行的开放标签、单剂量、单臂、多中心试验。3名患有严重血友病(内源性凝血因子IX(FIX)活性低于1％)的患者参加该研究，并接受2×10^13 gc/kg的单次静脉输注。
值得注意的是，在施用AMT-061之前，全部3名患者都显示出预先存在的低水平AAV5抗体，但在此基础上未被排除在试验之外。（由于预先存在针对不同AAV载体的中和抗体，第二和第三名患者之前已经筛选失败并被排除在另一基因治疗研究之外。）
有效性方面
一次性给予AMT-061后，全部3名患者均表现出增加和持续的FIX水平。12周时，3名患者的平均FIX活性增加至正常值的38％，超过通常认为足以消除或显著降低出血事件风险的阈值FIX水平。
第一名患者在给药后16周的FIX活性为正常值的48％，第二名患者在给药后14周的FIX活性为正常值的25％，第三名患者在给药后12周的FIX活性为正常值的51％。
12周时，3名患者的平均FIX活性增加至正常值的38％（图片来源：uniQure）
安全性方面
没有患者经历FIX活性的材料损失，报告任何出血事件或需要输注FIX替代疗法。如先前报道，一名患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)略有升高，但在没有任何额外治疗或FIX活性丧失的情况下迅速消退。在施用AMT-061后，没有患者经历丙氨酸氨基转移酶(ALT)的升高。
安全性摘要（图片来源：uniQure）
“我们对这些最新数据非常满意，”uniQure首席医疗官Robert G. Gut博士说。“该研究表明，AMT-061有可能将FIX活性提高到正常范围，并且患者很好的耐受，未报告严重不良事件，也不需要任何免疫抑制治疗。我们期待在今年晚些时候在其他学术会议上提供有关这些患者的进一步更新。“
uniQure首席执行官Matt Kapusta说：“我们对AMT-061的目标是让所有B型血友病患者都能通过一次性治疗，使FIX活性正常化并消除替代疗法的需要，而不存在免疫抑制的需要或可能导致疗效丧失的免疫应答风险。这些更新的数据继续表明，AMT-061可能是第一个能够实现这一目标的基因疗法，我们仍然专注于在年底之前完成正在进行的关键性III期研究的入组。”
去年11月，该公司公布了AMT-061的IIb期剂量确认研究的初步结果。
数据显示，单次施用AMT-061后6周，全部3名患者均达到并维持了FIX活性的治疗水平。*流行病学数据表明，超过正常值12％的因子活性与自发性出血和因子使用的显著减少或消除有关。
给药后6周，3名患者的平均FIX活性水平为正常值的31％，超过阈值的FIX水平通常被认为足以显著降低出血风险。
第一名患者在给药后10周的FIX活性达到正常值的37％；第二名患者在给药后8周的FIX活性达到正常值的23％；第三名患者在给药后6周的FIX活性达到正常值的30％。
接下来，IIb期研究中的患者将继续进行为期52周的随访，以评估FIX活性、出血率和FIX替代疗法的使用情况，并将监测5年以评估AMT-061的安全性。
* 截止目前，AMT-061已获得美国食品和药物管理局(FDA)颁发的突破性治疗指定，并获得欧洲药品管理局的优先医疗(PRIME)监管倡议。
开发B型血友病基因疗法，进入白热化阶段
uniQure的基因疗法早期版本AMT-060无法跟上竞争的步伐。
AMT-060采用野生型FIX，早期测试中的10名患者治疗后平均FIX活性水平约为7％，结果曾被认为足够好。随着其他实验性基因疗法的进步，现在的标准更高了。在早期测试中，Spark/辉瑞合作的基因疗法fidanacogene elaparvovec治疗的患者在12周时平均FIX为正常值的35.5％。
由于不利比较，uniQure使用FIX-Padua变体AMT-061取代AMT-060。现有数据与fidanacogene elaparvovec大致相同，后者的最新版本触发了FIX活性为正常值的38.1％至54.5％。
AMT-061与此前版本AMT-060相比，FIX蛋白表达类似，但其活性增加6.5倍
（图片来源：uniQure）
目前推进最快的这两款B型血友病基因疗法，均可以显著降低并可能消除出血风险，正如试验中所见的FIX水平所预期的那样。
然而，AMT-061可能具有其他优势。
Fidanacogene elaparvovec与需要用类固醇治疗的肝酶升高有关 - 这在AMT-061的IIb期试验中没有发现，AMT-061安全性的唯一不足是先前报道的AST轻微增加，但未经治疗或FIX活性丧失而得到解决；
AMT-061可能对预先存在中和抗体的患者有用，该组已被排除在fidanacogene elaparvovec的试验之外。
对于uniQure，仍然存在知识产权问题：AMT-061和fidanacogene elaparvovec都使用Padua FIX变体。Spark最初一直在使用这种变体，uniQure在2017年声称它已经获得了涵盖Padua变体的专利，尽管Spark在此之前一直致力于其项目。同时，Spark此前告诉Evaluate旗下Vantage，IP情况“有些混乱”。如果这些项目进入市场，这些问题可能会被解决。
AMT-061已进入III期注册研究，预计将招募50名患者。HOPE-B试验预计将在年底前完成注册，并在2020年提交生物制品许可申请(BLA)。
AMT-061有可能基于FIX表达数据获得有条件批准。“基于单独的[凝血]因子活性，没有批准血友病治疗，”Kapusta说。但最近发布的FDA指南开辟了这种可能性。然后，开发血友病治疗的公司需要提交年度出血率的批准后数据。
就目前而言，uniQure看起来很有希望成为第一。
参考出处：
https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3569276&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v=ticker
http://uniqure.com/AMT_061%20EAHAD%20Oral%20Presentation-1.pdf
http://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/uniqure-turns-screw-spark-and-pfizer
https://www.fiercebiotech.com/biotech/uniqure-s-hemophilia-b-gene-therapy-clears-another-clinical-test
http://www.bioworld.com/content/uniqure-gene-therapy-still-looking-good-hemophilia-b-second-interim-peek-0
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