牛津大学腺病毒载体新冠疫苗动物试验真实数据揭秘

来源：知乎VACCINE & CANCER专栏

时间一晃，离新冠病毒开启2020年已经快半年了。从中国科学家1月份向全世界公布新冠病毒全基因组序列开始，全球各大制药公司、高校、研究所、生物技术公司等随即纷纷公布了针对新管病毒的疫苗研究计划，可谓是百舸争流，向世界展示着自身的看家本领。从最初的疫苗开发平台的介绍、病毒的抗原分析、疫苗的设计、动物试验的设计和临床试验的理论设计等等偏理论的数据，到现在已经有好几个疫苗品种已经进入到临床试验阶段，我们也终于可以陆陆续续看到一些临床前的数据公开发表。接下来，我将来扒一扒近期在预印本网站公布的世界新冠疫苗第一梯队品种之一——牛津大学詹纳研究所基于黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗：ChAdOx1 nCoV-19，并对比国内最接近的康希诺人5型腺病毒载体疫苗临床前关键数据，看看他们的数据究竟如何。

先来看看截至5月份全球进入临床阶段的新冠疫苗品种。可以看出，中国绝对领跑全世界。国外有的病毒载体疫苗，我们已经到II期；国外的核酸疫苗我们不仅马上就会有品种获批（临床前数据更完整），并且核酸疫苗本身全世界未获批过一个疫苗品种，不确定性很大；灭活苗可以说是疫苗开发的老技术，但老技术代表的往往是稳定可靠。

注：灭活疫苗中北京科兴应为“北京科兴中维生物技术有限公司”.

英国牛津大学的新冠病毒疫苗研究由詹纳研究所（Jenner Institute）领导，并得到了包括英国政府在内的英国主要机构的大力支持。牛津大学开发的这种新冠候选疫苗被称为ChAdOx1 nCoV-19，是将野生型新冠病毒S蛋白序列改造了分泌信号肽之后装载在其自行研发的复制缺陷型黑猩猩腺病毒ChAdOx1载体上。

该载体目前已经开发了多种疫苗，并依托英国公司Vaccitech，并联合MVA病毒载体设计了多种疫苗，包括流感病毒疫苗、结核疫苗、丙肝疫苗等，多数品种在两种载体联合免疫的条件下显示出良好的免疫原性，并进展到临床I/II期。

ChAdOx1 nCoV-19临床试验在英国已经于4月份就开始了，第一阶段的目标是510名18-55岁的志愿者接种疫苗，这部分的早期安全性和有效性的数据预计将在6月公布。

据 Sky News 报道，英国商务大臣Alok Sharma周日告诉记者，计划在9月前将COVID-19疫苗推广到3000万人。Sharma表示，牛津大学的研究“进展顺利”。

在ChAdOx1 nCoV-19的疫苗设计策略中，国内已经在临床阶段的疫苗品种中最接近的当数康希诺的Ad5-nCOVSopt，并且由于康希诺已经公布了部分数据，因此我可以对比看看这些关键数据，主要是疫苗在小鼠和猴子体内诱导的总抗体水平和中和抗体水平，这是和疫苗的保护性直接相关的数据。

同时由于科兴生物的灭活疫苗PiCoVacc也发表了较为完整的临床前数据，我们也一并进行部分类比。

需要说明的是，由于疫苗的设计不完全相同，试验条件和评价方法也不完全相同，因此我们仅对比各自发表的数据中，在各自优化后条件下的数据水平。

例如，对于腺病毒载体疫苗来说，通常免疫针次为1针，而科兴的灭活疫苗在小鼠上是2针，在猴子上是3针。但我们暂且不管疫苗的作用方式差异，仅比较各自疫苗免疫程序完成后约相同的时间检测的抗体水平结果。

先看小鼠：

上图显示的是在小鼠体内，三个疫苗品种在疫苗接种后2周左右的总抗体水平和中和抗体水平。

ChAdOx1 nCoV-19选择了两种小鼠品系，而国内品种只选择了一种小鼠品系。

总抗体水平检测中，牛津大学分别检测了S1和S2，康希诺检测了S，北京科兴检测了S、RBD和N蛋白。

不管怎样，免疫后2周，牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19的总抗体水平介于100~1000之间；中和抗体水平均值小于100，其中和后两个疫苗相同的小鼠体系BALB/c中，中和抗体水平均值约40。

康希诺的Ad5-nCOVSopt免疫后两周总抗体水平中间剂量大于10000，接近100000；

北京科兴的PiCoVacc免疫后两周总抗体水平约在100000；中和抗体水平高剂量接近100，介于10~100之间，和牛津大学水平相当。

从上图可以看出，从小鼠总抗体水平来看，国内的两个疫苗品种在免疫后约2周时间，总抗体水平约为牛津大学ChAdOx1 nCoV-19的10~100倍。

再来看猴子：

我们直接对比疫苗单次免疫猴子后两周总抗体水平和中和抗体水平。可以看出：

牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19的总抗体水平在-14天均值小于1000；

康希诺Ad5-nCOVSopt的1 dose总抗体水平在D15天大于1000；

牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19的中和抗体水平在-14天均值小于20；

康希诺Ad5-nCOVSopt的1 dose中和抗体水平在D15天大于100；

因此，在猴子体内，牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19免疫原性依旧远弱于康希诺Ad5-nCOVSopt。

最后我们再看疫苗有效性最直接的数据：猴子模型攻毒保护性。（暂未有康希诺猴子保护性数据，因此仅对比北京科兴）

牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19在猴子单次免疫后4周进行攻毒；北京科兴的PiCoVacc在猴子三次免疫后约1周进行攻毒。攻毒后一周分别检测呼吸道及肺部病毒的滴度，观察疫苗免疫后的动物相对空白免疫组的动物，病毒载量是否具有显著地降低或清除。

结果显示：

牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19对猴子的病毒载量具有显著的降低作用，但是在第一个图中，攻毒的病毒基因（gRNA）组在呼吸道不同部位，免疫组和对照组均有约2/6只猴子能明显检测到高剂量病毒；在检测复制的病毒（sgRNA）基因组结果中，也有至少1只猴子显示出明显的病毒复制。

北京科兴的PiCoVacc免疫后在肺部的病毒检测中，仅在低剂量组别的部分部位检测到极低剂量的病毒载量，而高剂量疫苗组别显示出完全的保护。

由此可见，牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19在猴子攻毒试验中，仅检测到疫苗对病毒滴度的部分降低及清除作用，保护率甚至仅有4/6。

总结来看，不管是抗体水平还是攻毒后的保护率，国外的ChAdOx1 nCoV-19疫苗候选至少在已公布的临床前研究结果中，均显著弱于国内的相关品种，部分差距甚至达到1~2个数量级的差异。

而这样的结果，在国外就足以支持其进入临床试验，并大规模报道，甚至号称要生产几千万及上亿份产品了。也许是政治的需求，也许是数据未公布完整。

不管出于什么原因，随着各个产品数据的陆续公布，以及中国第二梯队疫苗产品的陆续申报临床，我想，我们不惧怕和国外直接对比，因为：

科学无法造假，数据不会说谎，对比不可怕，谁弱谁尴尬。

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补充部分疑问：

Q: 这是否说明该腺病毒疫苗在恒河猴身上的效果是partial protection？

A: 牛津大学公布的结果只能说明是在他们的疫苗设计及试验条件下，针对恒河猴的攻毒试验结果确实是partial protection，但还不能否定腺病毒本身作为疫苗开发的途径。因为我们通过对比试验数据发现，牛津大学疫苗诱导恒河猴产生的结合总抗体以及中和抗体水平在类似条件下均比康希诺的数据低几倍至一个数量级（如下图），同样的数据也可以类比科兴灭活疫苗（But灭活疫苗是免疫三针），这可能是导致最终结果不甚理想的主要原因。因此，牛津大学的疫苗不排除在优化条件后可以达到更好的保护水平，只是时间太短，太急于上临床。

Q: 能理解小样本动物实验不能用来推测真实世界人体的效果，疫苗在动物实验中效果是非常好时，在人体试验中的效果常会打折扣；该腺病毒疫苗在如此初期的阶段就比灭活疫苗差， 你们是如何看这个腺病毒载体疫苗的可行性？

A: 我认为不能简单地类比腺病毒载体疫苗和灭活疫苗。

1. 首先牛津大学的疫苗有其自身的缺陷，但并不能代表整个路线设计一定会失败；

2. 牛津大学猴子攻毒试验选择的剂量时2.6x10^6 TCID50，而科兴的攻毒剂量是1x10^6 TCID50，病毒量增加了2.6倍；

3. 在牛津大学的实验设计中是存在缺陷的。从以往的腺病毒试验设计来看，腺病毒载体疫苗免疫后，其免疫反应通常会在免疫后6~8周内保持一个持续上升的过程。在免疫后2周~4周时，其免疫反应并未达到最好的状体。因此，如若攻毒试验选择在免疫后6~8周，外加病毒剂量减少2.6倍，结果可能会极大优于现有数据；

4. 灭活疫苗也同样存在其不足之处。例如在科兴的数据中，灭活疫苗在小鼠体内采用的是免疫两针，在猴子上是进行三针免疫，说明其猴子体内免疫原性其实并不是太好，需要增加针次，且实际的抗体水平来看（如下图），在三次免疫（D0、D7、D14）后的D21天，针对S抗原的总抗体水平已经达到10^4以上（比牛津高约1个数量级），但其中和抗体水平不到100（和牛津差距并不特别大）。

5. 灭活疫苗未来由于有其他蛋白成分，例如N蛋白被认为可能和ADE相关，以及RSV疫苗当年诱导的VED和灭活疫苗相关，因此在实际的安全性上还有待在临床试验中的考量。

综上所述：我认为牛津大学的腺病毒载体疫苗在动物实验中确实具有一定的免疫原性和部分的保护性，动物实验数据不足，条件有待优化，急于临床试验可能会导致较高的失败风险。但暂时仅局限于该品种自身的设计缺陷，不代表整个疫苗平台以及其他新冠疫苗的前景，需具体情况具体分析。

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