新冠吸入和鼻喷疫苗的异同？为何中国能领跑全球？吸入治疗药物还有多远？
REPORT
新冠吸入和鼻喷疫苗的异同？为何中国能领跑全球？吸入治疗药物还有多远？
展望
最近全球首款鼻喷新冠疫苗万泰生物的产品获批紧急使用，9月份康希诺的吸入疫苗也获得紧急使用，两款产品都是全球首个获批。那么鼻喷和吸入疫苗有何异同？中国为什么在这块走在全球前列呢？吸入型治疗药物什么时候能到来呢？本文做概要介绍和分析，并推荐一个吸入治疗药物BD合作机会。
首款
01
首款鼻喷疫苗
12月2日，经国家卫生健康委提出建议，国家药品监督管理局组织论证同意，由厦门大学、香港大学、万泰生物联合研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗（简称“鼻喷苗”）获批紧急使用。
简而言之，“鼻喷苗”不用打针，采用的是鼻腔内喷雾形式接种。
据介绍，该疫苗是我国布局新冠疫苗应急攻关的五条技术路线之一，也是全球最早进入临床试验以及迄今唯一在三期临床试验中验证了安全性和广谱有效性的黏膜免疫新冠疫苗。用大白话说，这是全球第一个有经过三期临床试验的鼻喷苗。
厦大鼻喷苗研究团队向记者证实此消息，并表示，无论是之前是否接种新冠疫苗，或是接种几针，都可以接种鼻喷苗。无论之前是否接种新冠疫苗，鼻喷苗要喷两次，间隔2到4周。
鼻喷的优势
厦大研究人员表示，鼻喷苗采用经特别改造以提高安全性和有效性的双重减毒甲型流感病毒作为载体，插入新冠病毒刺突蛋白RBD基因片段研制而成。
用于研制该款疫苗的流感病毒载体具有与新冠病毒（尤其是奥密克戎变异株）高度重叠的从鼻腔开始的全呼吸道易感细胞解剖分布特点，因此该疫苗通过鼻腔喷雾方式接种可以模拟病毒自然感染方式在呼吸道形成预防新冠病毒入侵的第一线免疫屏障，且与肌肉注射式新冠疫苗诱导全身性保护的机制彼此互补，有利于形成更全面的保护。
研究显示鼻喷苗可诱导包括细胞免疫、体液免疫、固有免疫和训练免疫等多维度保护性免疫应答从而发挥广谱保护效果，因此基本不受病毒抗体逃逸突变的影响，对原型株或是包括奥密克戎BF.7、XBB、BQ.1.1变异株在内的迄今各主要变异株的保护性免疫应答强度相当。
简而言之，这款鼻喷苗的优势在于：它的免疫屏障是通过模仿病毒感染的途径，它能很有效地激活人体从鼻腔到肺部的免疫保护机制，而且这一机制基本不受病毒的抗体逃逸突变的影响；此外，一般肌肉注射疫苗激活的是以抗体为主的全身保护机制，在肌肉注射疫苗基础上序贯免疫鼻喷疫苗，二者可以共同构筑起更完整的人体免疫保护长城。
临床试验显示保护力不错
校方介绍说，鼻喷苗三期临床试验是全球第一个黏膜免疫新冠疫苗的随机对照保护效力试验，共入组了31038名18岁~91岁志愿者。
临床试验数据显示，无论作为基础免疫还是序贯加强免疫，鼻喷苗对奥密克戎变异株感染导致的新冠病毒病（COVID-19）具有良好保护效果：
（1）对住院及以上严重疾病的保护效力为100%；
（2）在既往无其它新冠疫苗免疫史人群中，对症状较明显病例（具有3个及以上新冠相关症状）的保护效力为67%；对包括仅有轻微症状者在内的所有症状性感染的保护效力为55%；
（3）在既往有新冠灭活疫苗免疫史的人群中，序贯加强鼻喷苗与用安慰剂加强相比，对症状较明显病例的相对保护效力为63%。
业内人士表示，由于厦大鼻喷苗是唯一一个有经过三期临床试验验证了对奥密克戎株保护效果的黏膜免疫疫苗，无法和其它呼吸道免疫的疫苗直接做保护效果的比对，也不具备与在非奥密克戎流行期间开展的其他疫苗的保护效力数据直接对比的科学基础。但是，从业内看，和国内外从真实世界观察中获得的其他各类疫苗对奥密克戎保护效力数据相比，这个保护效力是令人兴奋的。
02
首款吸入疫苗
01
康希诺吸入疫苗
2022年9月4日，康希诺发布公告宣布，其研发的吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）克威莎雾优被国家药监局纳入新型冠状病毒防疫序贯加强免疫紧急使用。
吸入用（克威莎）疫苗与肌肉注射疫苗的制剂配方一样，只是采用了不同的给药途径。吸入用疫苗通过专门的雾化设备，把液状的疫苗雾化成微小颗粒（雾滴颗粒度小于5个微米），再将雾化后的疫苗，装入一个容器（杯子）中。接种者先呼后吸，屏息5秒，即可完成接种。值得一提的是，吸入用疫苗使用的剂量仅为注射剂量的1/5。
02
吸入疫苗实验数据
●安全性
首先是与安全性相关的数据。
可以发现，在肌注疫苗里十分常见的不良反应，如头疼、疲乏和发热在吸入疫苗里发生总量大幅下降，且在老年人中下降幅度更大。三级的不良反应，如发热已经下降到百分之零点几，其他的三级不良反应也非常少，基本上以一级、二级为准。所以总体上看，吸入用疫苗的安全性比目前的肌注疫苗更高。
吸入用疫苗不良反应比肌注疫苗显著降低
●有效性
其次是与疫苗有效性相关的数据。
（1）预存免疫是否会影响吸入疫苗的加强效果？
重组病毒载体疫苗往往需要考虑“预存免疫”对有效性的影响，以5型腺病毒作载体的克威莎也不例外。
但据实验数据，在接受雾化 Ad5-nCoV 的参与者中，预先存在的 Ad5 中和抗体滴度超过1:200 与疫苗接种后发热的发生率显著降低相关。也就是说，预存的中和抗体对吸入加强没有很大的影响。
（2）体液免疫
在扫清预存免疫的障碍后，再来看下吸入疫苗的应用效果如何。
据实验，通过吸入加强，Omicron变异株真病毒交叉中和抗体滴度在28天可以达到91，而肌注疫苗在最高点时仅22。
注：吸入疫苗的峰值在28天，肌注疫苗的在14天
此外，按Omicron变异株真病毒交叉中和抗体滴度≥16的比例可知，吸入加强疫苗在28天时97%的人达到≥16，肌注疫苗为80%，灭活疫苗则在20%左右。
注：目前对该中和抗体滴度达到多少可以实现免疫保护还未有明确定论，但据临床数据与经验，大概在16~32。
吸入用克威莎异源加强，比克威莎肌注剂型更优异的体液免疫保护结果
综合来看，吸入用疫苗能够诱导出的中和抗体滴度高于肌注疫苗。
除此以外，关于在接种了三针灭活疫苗后，再用吸入用疫苗进行加强是否有效，研究人员也做了相关实验。
据实验结果，在接种三针灭活疫苗后吸入用克威莎加强，可使中和抗体水平提高16倍。而使用灭活疫苗加强的话，对Omicron的保护力峰值与第三针差不多。
克威莎吸入异源加强（接种3剂灭活后）仍可以进一步大幅提升中和抗体水平
（3）细胞免疫和黏膜免疫
除了在体液免疫上有良好的表现，克威莎吸入疫苗在细胞免疫上的数据也相当可观。0.1或0.2毫升的吸入加强剂便可以诱发强烈的血清IgA和分泌IgA，与灭活加强剂相比，优势明显。当然，对腺病毒载体和mRNA疫苗而言，可引发强烈的细胞免疫反应是其优势所在，所以这都是可预见的结果。
03
吸入疫苗和鼻喷疫苗有哪些不同？
两者的差异
1.接种方式不同
吸入疫苗通过“口腔吸入至呼吸道”的方式进行接种；
鼻喷疫苗通过鼻腔喷射器的方式接种。
2.在人体中产生免疫作用的面积不同
吸入疫苗可使雾化后的疫苗经过呼吸道，最终到达肺部，而肺部的黏膜免疫面积接近140m2，相当于一个住宅大户型的面积；
鼻喷疫苗发挥作用的部位主要是鼻腔和咽喉，而鼻黏膜面积只有160cm2，与前者吸入疫苗相差一万倍。
如果我们用一个形象的对比，吸入疫苗和鼻喷疫苗在人体所作用的面积，就可以看成是标准足球场和一个角球区的面积对比。要知道，更大的黏膜面积使得进入肺部的疫苗能够更充分地激发机体的免疫应答。
3.所产生的雾化颗粒粒径大小不同
不同颗粒粒径所沉积的人体部位是有差异的，会影响免疫结果。具体而言，我们可参考《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》中对不同颗粒粒径所沉积部位的表述：
5-10微米颗粒：主要沉积于口咽部；
3-<5微米颗粒：主要沉积于肺部；
<3微米颗粒：50%~60%沉积于肺泡。
我们再来看吸入疫苗和鼻喷疫苗所产生的颗粒粒径大小：
吸入疫苗：将疫苗雾化为低速、均匀、大小一致、中位粒径3微米的气溶胶颗粒，可深入肺部并达到理想的肺内沉降率，以诱导免疫反应。
鼻喷疫苗：鼻喷雾剂所产生的液滴粒径基本在25~200微米，而这种粒径的液滴只能沉积于鼻咽部，这是鼻喷疫苗无法抵达肺部的原因之一。
04
为什么首款都在中国获批
01
全球吸入疫苗概况
根据2022年9月6日发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇论文显示，针对黏膜的疫苗研发并非个例，目前全球至少有9种粘膜疫苗被批准用于人类，它们是用来对抗脊髓灰质炎病毒、流感和霍乱等病原体的。其中有8种疫苗是口服的，还有1种针对流感的黏膜疫苗是鼻腔接种的。
这篇报道指出，根据英国伦敦健康分析公司Airfinity的数据，全球约有100种粘膜新冠疫苗正在开发中。其中大约20项已经进入人体临床试验，有2项在中国，有趣的是，虽然伊朗在2021年10月就批准了新冠黏膜疫苗的紧急使用权，并已向卫生部提供了至少500万剂，但是该研究所至今没有公布相关临床试验数据。俄罗斯也已经批准了一种新冠粘膜疫苗进入市场，但同样也未公布数据，因此未得到国际同行的认可。
02
集中力量办大事的优势
基于对新冠疫苗战略价值的深刻认识，国家要求科研攻关单位“不算经济收益账，只算人民健康账”，并给予专项资金保障。我国关于建立国家疫苗储备制度的要求，以及中国新冠疫苗将作为全球公共产品的承诺，更是为企业提供了广阔市场空间。这种可信承诺强化了正向激励和预期，从而有效纠正市场失灵，加速疫苗研发进程。国家的底线思维和战略定力在于，哪怕备而不用，哪怕病毒消失了，哪怕投入打水漂，也要坚持疫苗研发。事实证明，从2020年1月科技部启动第一批应急攻关项目，到7月多家中资企业在海外开展三期临床试验，以及12月相关数据陆续公布，新冠疫苗研发的“中国速度”不仅远快于通常所需的5-18年，还超越了大流行情境中12-18个月的疫苗研发周期。
另一方面是在这种共识下的行动，也就是疫苗研发各方彼此帮衬、相互依存。疫苗研发涉及多个部门，“碎片化”格局主要表现在政策协调和资源共享两方面，不易构建起激励研发的制度体系。比如科学家希望创新出具有广谱免疫应答的疫苗，但这同时意味着更多异常反应，因此监管部门认为其安全性是难以接受的。又比如疫苗研发资源散布在科学院、科技部、高等院校、部队、央企、医疗机构等系统，过去他们之间缺乏有效合作。为了在紧急状态下组织动员全国优势力量实现特定科技创新目标，国务院联防联控机制科研攻关组于2020年2月成立疫苗专班。该专班由科技部、卫生健康委、药品监督管理局等部门组成，其担负起协调部门间目标、同向发力的重任。其有力凝聚起医疗机构、科研机构、企业和监管部门的全部优势力量和要素，实现毒株分离、动物试验、产品制备、临床研究等工作“医研审产”联动，从而在尊重科学规律的前提下推动疫苗研发。
协同行动同样表现在政府和市场关系上。新冠疫苗是全新事物，需要调动科研单位的自主性和内生动力，长期投入研发和积累知识。应对重大危机的能力，是一次次危机倒逼出来的。从2003年非典事件以来，科研单位借助禽流感、甲流、埃博拉等多次新发突发传染病的政策窗口，充分利用国家的支持性体制机制，持续放大有用知识的积累，在技术平台等方面取得重大突破。在新冠疫苗研发中，政府有效嵌入产学研网络，动态掌握前沿信息，疫情伊始就重点支持5条技术路线12项疫苗研发任务同步推进。疫苗专班引入科研攻关“竞跑”机制，这种精准识别和支持“高手”和尊重研发主体经济利益的方式，引导疫苗研发产业链上下游紧密联动，共同与病毒赛跑。于是，在习惯集中力量办大事的大国，企业成为新冠疫苗研发的真正主体。
03
鼓励药企百家争鸣
新冠肺炎疫情发生后，以企业为主体的科研攻关单位敏锐地捕捉到重大公共卫生危机所蕴涵的市场机遇，并在国家决策激励下投入疫苗研发。2020年1月19日，国药中生成立科研攻关领导小组，布局三个研究院所，在全病毒灭活疫苗和基因重组蛋白疫苗两条技术路线上开发新冠疫苗。1月26日，军队抽调军事医学专家前往武汉，以最坏打算、最充分方案准备最长期奋战，推进新冠疫苗研制工作。1月28日，科兴启动名为“克冠行动”的新冠疫苗研制项目，豁出家底助力国家疫情防控战略需要。企业的逻辑在于，通过争取政策支持，把市场需求与国家战略紧密结合到一起。
在国家政策支持下，企业将有为政府与有效市场结合。“中疾控和中科院武汉病毒所最先分离出毒株，医科院动物所最早拥有动物模型，中检院有世界级的检验能力，大家发挥各自优势策应企业研发”（访谈编号20200629L）。国家对战略科技力量的动员和部门政策支持，为企业分摊了疫苗研发不确定性带来的巨大财务风险，使企业更加坚定地投入研发行动。“疫苗研发的所有要素，都可以通过专班进行24小时的协调和运转，研发中任何问题，随时给专班打电话汇报，随时解决”（访谈编号20200722Y）。这其中，对于研发投资、产能规模、生产工艺、销售渠道等微观事务，作为市场主体的企业显然比政府掌握更充分信息。而政府部门在履行好法定职责的前提下，让企业真正承担起疫苗产品质量的主体责任，并提供市场机制无法解决的政策支持，这些都是新冠疫苗成功研发的鲜活经验。
中国新冠疫苗研发成功不是偶然的，其源自研发能力的长期积累，包括与之相关联的药品检验、审评等监管能力进步，以及政府嵌入产业识别“高手”的政策网络。这既不是单纯市场演化的结果，也不是传统意义上的集中力量办大事，而是取决于两个因素交互作用：一是市场机制和企业利益被承认，二是国家充分发挥制度优势开展政治动员，这是一种尊重市场基础上的新型举国体制。换言之，知识积累和政策支持仅仅是静态的结果，新冠疫苗研发得益于协同体系及其运行。上述内容阐述了中国新冠疫苗研发的学理逻辑，有力回应西方某些人士片面认识。
05
新冠吸入治疗药物还有多远
新冠药物进展
我们一起看下华创证券新药研究团队整理的新冠治疗药物进展情况，具体如图：
吸入治疗药物进度
再生医学标志着医学将步入重建、再生、“制造”、替代组织器官的新时代，也为人类面临的大多数医学难题带来了新的希望，如心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、恶性肿瘤、阿尔兹海默病、帕金森病、先天性遗传缺陷等疾病和各种组织器官损伤的治疗。再生医学的内涵已不断扩大，包括组织工程、细胞和细胞因子治疗、基因治疗和微生态治疗等。国际再生医学基金会（IFRM）已明确把组织工程定为再生医学的分支学科。随着组织工程概念的扩展，凡是能引导组织再生的各种方法和技术均被列入组织工程范畴内，所以在一般情况下，组织工程和再生医学并没有严格区分。
最近几年干细胞及新材料的发展，让再生医学发展进入快车道，干细胞及外泌体等组织修复药物研究取得突破，有不少进入临床，一些新材料的药械组合用于组织修复也取得转化的成果，并开始在临床有验证；细胞培养技术的突破及3D生物打印技术的突破，通过体外细胞培养成一些3D的立体结构，然后通过手术导入相关组织和器官，也是未来的发展趋势，值得投资布局。
从华创证券整理的图表看到，国内前沿生物的雾化产品已经进入2/3期关键临床，悦康药业的雾化产品11月底获得临床批件，从上图可看到，目前雾化产品进展还不错，加上现在放开后感染人数很多，国内临床入组难度不大，后续会加速，值得期待。
06
吸入治疗药物BD合作机会推荐
医芯资本合作的某Biotech公司现在有两个阻断新冠感染的产品寻求大药企合作开发：
一个是作用于ACE2受体，但是不影响ACE2活性，可以阻断新冠感染细胞，是和香港科技大学联合开发的；
另一个是人体内代谢产物，安全性非常好，与新冠S蛋白结合，准备做成雾化吸入。
特此发出合作邀约，希望有兴趣的大药企和产业方联系合作开发，早日开发出雾化产品造福患者，欢迎联系医芯君探讨合作。
扫描关注医芯资本
医创投融路 共筑明日芯
E.N.D
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