优于LNP？新型双靶向细胞外囊泡递送平台，用于实体瘤的体内治疗

2023年10月23日，深圳湾实验室肿瘤研究所/北京大学深圳研究生院 Andrew Lee 教授联合俄亥俄州立大学、思珀生物、台湾阳明交通大学、台湾成功大学医院和德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员，在 Nature Communications 期刊发表了题为：“Dual targeted extracellular vesicles regulate oncogenic genes in advanced pancreatic cancer ”的研究论文。

回顾2020年和2023年在Nature Biomedical Engineering 上发表的针对细胞外囊泡mRNA疗法（EV mRNA）和细胞纳米穿孔（CNP）进行探索的系列论文，作者重点报道了一种携带高负荷治疗性mRNA的双靶向细胞外囊泡（dtEV），并且可以与siRNA和化疗药物联合使用。

这种精确靶向系统可以在体内治疗胰腺导管腺癌（PDAC），包括PANC-1和患者来源的异种移植肿瘤和小鼠转移瘤，延长其生存期。该研究提出了一种临床可扩展的方法来生产大量的细胞外囊泡，用于向大型实体瘤递送多基因货物。

通常情况下，将多种遗传介质精确递送到例如胰腺导管腺癌（PDAC）等晚期肿瘤是临床治疗的一个重大挑战。传统技术脂质纳米颗粒（LNP）在静脉给药时会大量进入肝脏，LNP-mRNA在静脉注射递送时难以靶向肝外位点，实现肝外精确靶向。

该研究团队开发出一种新的精确靶向细胞外囊泡mRNA治疗方法，即利用一种新的双靶向蛋白和抗体系统，它能够将mRNA精确定位并递送到肝外位点，例如胰腺导管腺癌（PDAC）组织，并且还可以将多种药物（例如siRNA、化疗药物、mRNA等）靶向递送进肿瘤组，而LNP难以实现这些功能，这也充分体现了这种双靶向蛋白和抗体系统优于LNP的巨大应用潜力。

为验证双靶向系统肝外精确递送的准确性，研究团队展示了mRNA与siRNA的靶向递送，和化疗联合治疗胰腺导管腺癌（PDAC）。研究团队报道了一种易于扩展的双靶向治疗性细胞外囊泡（dtEV），其含有高拷贝数的TP53 mRNA或siKRASG12D，可以有效抑制大型实体PDAC肿瘤。

通过蛋白工程设计，研究团队将dtEV表面的CD64（Fc-受体）蛋白的N端与CKAAKNK（CK）组织归巢肽连接，同时CD64也可以连接人类单克隆抗体（hmAb），实现了双重靶向胰腺肿瘤组织。

最后的细胞递送结果表明，双重靶向促进了受体介导的组织渗透、肿瘤细胞摄取和细胞溶胶RNA释放。该研究展示了一种简单、低成本的方法来大量生产靶向细胞外囊泡，携带高负荷的基因载物，可以有效地治疗动物模型的晚期癌症。

dtEV与CD64ck锚定人类单克隆抗体示意图

经EV给药后的靶向细胞（例如肿瘤细胞球）对EV的摄取与组织渗透有所改善，远好于LNP；因为肿瘤细胞球对LNP的摄取与组织渗透程度很差。

与LNP相比，dtEV mRNA/siRNA对PDAC的精确靶向和治疗效果有所提高，LNP无法实现对PDAC的精确靶向或治疗有效载荷的传递

该研究开发的这种双靶向方法显著改善了肿瘤靶向、肿瘤组织穿透和细胞摄取。研究团队表示，除了传统的化疗药物外，基于EV的基因疗法还具有与其他癌症治疗方式结合的潜力。通过细胞纳米穿孔（CNP）产生的靶向EV可用于递送不同细胞来源的特定编码和非编码基因，这在神经退行性疾病、自身免疫性疾病等多种疾病中具有重要应用前景。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42402-3

来源：生物世界

E.N.D

往期文章推荐：

NMPA发布创新药附条件批准上市新规（附政策解读）声明：本文旨在知识共享，所有内容仅供参考，不构成任何建议。