千亿生物医药产业的专利审查标准变了？
作者简介：姜涛博士，北京隆诺律师事务所资深律师，在机械、电学、化学等领域的专利无效、侵权、复审和诉讼方面具有丰富的经验，尤其擅长处理生物、医药领域的专利无效和诉讼事务，为众多国内外知名企业代理了大量案件。姜涛博士曾任国家知识产权局专利审查协作中心副处长职位，曾参与专利审查指南的修改和制定工作，对生物、医药以及食品领域国内外立法与审查标准颇有研究。
医律君按：
生物医药产业作为我国七大战略新兴产业之一，在2015年规模以上企业数量就达到了941家，实现销售收入2978.83亿元，同比增长8.33%。预计到2017年销售收入将达3528亿元，2021年收入将达4994亿元。生物医药产业的核心是蛋白质或者基因药物，这些药物的专利保护的核心是保护相关蛋白质或者基因的生物序列。然而长期以来，人们对于我国生物序列的专利审查标准颇有争议。有的人认为目前的审查标准合理体现了生物领域的不可预测性，也有的人认为判断标准过于严格，使得序列保护形同虚设，很容易规避。2016年中国法院10大知识产权案件”中唯一入榜的发明专利相关案件体现了生物序列专利保护的鲜明特点。北京隆诺律师事务所资深律师姜涛博士为大家详细剖析。
众所周知，生物技术产业对专利保护具有高度的依赖性，而采用生物序列（如核苷酸序列、氨基酸序列等）对权利要求进行限定是该领域一个非常鲜明的特点，存在着大量的专利申请和授权专利。然而，这类权利要求是否得到说明书的支持是审查和审判中一个比较突出的问题，总体而言我国的判断标准趋于严格，与美、日、欧等国家和地区存在很大差别，经常受到国内外申请人和专利权人的质疑。
一、中国审查和司法实践
《专利法》第二十六条第四款规定:“权利要求书应当以说明书为依据,清楚、简要地限定要求专利保护的范围”。其中，“权利要求书应当以说明书为依据”是要求权利要求应当得到说明书的支持。
在我国的审查和司法实践中，对于生物序列相关专利的说明书支持问题审查严格。实践普遍认为，关于生物技术领域的发明，其技术效果在没有实验数据证实的情况下，可预见性较低。尤其是生物序列，生物分子的微小改变可能导致分子空间结构的改变，进而导致其功能发生变化，因此，在没有具体实施例的情况下，本领域技术人员无法预见相关具体序列的变体是否也具有相同的功能活性。这样的观点导致申请人很难对发明的技术方案进行概括，往往只能通过枚举、甚至穷举的方式来获得涵盖变体的保护范围。审查实践的结果大大挫伤了申请生物序列相关专利的积极性，因为这样的专利即使授权，竞争对手也会通过改变几个无关紧要的氨基酸或核苷酸而轻而易举地进行规避，导致发明无法得到合理保护。
本文将通过一个再审判决来介绍生物序列权利要求支持问题在中国的最新进展。
二、最高人民法院案例
2017年4月24日，最高人民法院发布了“2016年中国法院10大知识产权案件”，其中唯一入榜的发明专利相关案件就是国家知识产权局专利复审委员会、诺维信公司与江苏博立生物制品有限公司发明专利权无效行政纠纷再审案[1]。在此案的判决中，最高人民法院详细论述了如何判断涉及生物序列的权利要求是否能够得到说明书的支持，并讨论了这类发明的专利授权标准。
权利要求及案件焦点
涉案专利（CN98813338.5）从T.emersonii CBS 793.97菌株中分离、纯化和鉴定了一种葡糖淀粉酶。与现有技术中的葡糖淀粉酶相比，该酶具有非常高的热稳定性，在50mM NaOAc，0.2AGU/mL，pH4.5，70℃下具有至少100分钟的T1/2（半衰期）。因此，涉案专利涉及一种适于淀粉转化（例如由淀粉生产葡萄糖）的新的热稳定的葡糖淀粉酶，还涉及该热稳定葡糖淀粉酶在各种方法中的用途，尤其是在淀粉传统方法中的糖化步骤中的用途。
在专利权无效宣告程序[2]中，专利权人对涉案专利的权利要求进行了修改，对保护的酶分别采用：（1）“功能＋包含”；（2）“功能＋同源性”；（3）“功能+同源性+来源”；以及（4）“功能+包含+来源”的概括方式进行了描述。其中，“功能”为具有葡糖淀粉酶活性；“包含”是指采用开放式权利要求的表达形式；“同源性”是指该酶的氨基酸序列与SEQ ID NO:7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%；“来源”是指来源于丝状真菌T.emersonii菌株。
本案中，双方争议的焦点之一在于：权利要求中限定的技术方案是否得到了说明书的支持，也即是否符合《专利法》第二十六条第四款的规定。在涉案专利的说明书中，实施例2表明氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的酶具有所需的活性和功能，实施例8、9、11和12证明了SEQ ID NO:34序列所示的多肽亦具有上述同样的特性。SEQ ID NO:34所示序列与SEQ ID NO:7所示序列相比，仅在97、98和475位的三个氨基酸不同，即符合具有99%同源性（相当于差异不超过6个氨基酸）的要求。
换言之，案件焦点就在于：如果通过实验证据证实了氨基酸序列为SEQ ID NO:7所示的酶及其某个满足要求的变体具有所需活性及功能，是否允许把权利要求的保护范围扩展至该酶的其它变体？权利要求可以采用怎样的方式来描述/概括这些变体？
“功能+包含”的方式限定的权利要求
采用这种方式对涉及生物序列的权利要求进行限定是生物技术领域权利要求撰写的一种典型方式。涉案专利的权利要求1和12就是采用这种方式限定的权利要求。权利要求1为“一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶，所述的酶包含SEQ ID N0: 7的全长序列”。
针对这种方式，我国专利局、专利复审委员会以及各级法院均采用了非常严格的标准，通常认为这类权利要求得不到说明书的支持。此案中，在对上述两项权利要求进行审查和审判时，专利复审委员会以及一审[3]和二审[4]法院仍然采用了这种严格的标准，认为得不到说明书的支持。
具体理由可以概括为：权利要求中的“包含”是开放式用语，意味着可在序列一端或两端添加任意数目和任意类型的氨基酸残基，因而使得该分离的蛋白包括了大量的氨基酸序列，所属技术领域的技术人员难以预见在SEQ ID NO:7序列一端或两端添加任意数目和任意类型的氨基酸残基的多肽也能具有葡糖淀粉酶的活性。因此，权利要求的概括包含推测的内容，而其效果难于预先确定和评价，这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
由于再审程序不再涉及上述权利要求的支持问题，因此再审法院没有对这种类型的权利要求是否能够得到说明书的支持给出最终结论。
采用“功能+同源性”的方式限定的权利要求
采用这种方式对涉及生物序列的权利要求进行限定是生物技术领域权利要求撰写的另一种典型方式。涉案专利的权利要求6就是采用这种方式限定的权利要求。权利要求6为“一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶，与SEQ ID N0: 7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%，并且具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点”。
针对这种方式，我国专利局、专利复审委员会以及各级法院也同样采用了非常严格的标准，通常认为这类权利要求得不到说明书的支持。此案中，专利复审委员会以及一审和二审法院仍然采用了这种严格的标准，认为得不到说明书的支持。
具体理由依然可以概括为：权利要求6涉及用同源性加功能限定的技术方案，所属技术领域的技术人员难以预见除说明书中公开的如SEQID NO:7所示的多肽和SEQ ID NO:34编码的多肽以外的多肽都具有葡糖淀粉酶的活性，必须要有一定的实验证据来证实，而说明书中缺乏相应的实验证据予以证实，本领域技术人员不清楚该同源性范围内除实施例以外的具体哪些多肽能实现本发明的目的，这些技术方案包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
由于再审程序不再涉及上述权利要求的支持问题，因此再审法院没有对这种类型的权利要求是否能够得到说明书的支持给出最终结论。
采用“功能+同源性+来源”方式限定的权利要求
采用这种方式对涉及生物序列的权利要求进行限定并非生物技术领域权利要求撰写的典型方式。之前的审查和审判实践并没有提供可以借鉴的标准。涉案专利的权利要求10和11就是采用这种方式限定的权利要求。权利要求10在权利要求6基础上增加了酶“来源于丝状真菌T.emersonii菌株”。
在对其进行审查和审判时，一审和二审法院与专利复审委员会却采用了不同的标准，得出了不同的结论。面对上述不同的结论，再审法院经过审理，支持了专利复审委员会的观点。最高法院在再审判决中指出，除了同源性特征之外，从属权利要求10还进一步限定所述的酶来源于T.emersonii菌种，权利要求11甚至进一步限定所述酶来源于特定的菌株即T.emersonii CBS 793.97。本领域普通技术人员一般认为，种是生物分类的基本单位，在某些基本特征上，同一种中的个体彼此显示出高度的相似性。同一种真菌或同一株真菌编码其体内某种酶的基因序列一般是确定的，偶尔会存在极少数同源性极高的变体序列，相应地，由该基因编码的酶也是确定的或者极少数的。本案中，99%以上同源性与菌种或者菌株来源的双重限定已经使得权利要求10和11的保护范围限缩至极其有限的酶，何况权利要求10和11还包括权利要求6所限定的酶的等电点和具有葡糖淀粉酶活性的功能。
采用“功能+包含+来源”的方式限定的权利要求
采用这种方式对涉及生物序列的权利要求进行限定也不是生物技术领域权利要求撰写的典型方式。之前的审查和审判实践也没有提供可以借鉴的标准。涉案专利的权利要求13和14就是采用这种方式限定的权利要求。在对其进行审查和审判时，一审和二审法院与专利复审委员会同样采用了不同的标准，得出了不同的结论。面对上述不同的结论，再审法院经过审理，支持了专利复审委员会的观点。最高法院在再审判决中指出，尽管权利要求13和14引用了使用“包括”措辞的权利要求12。但是，权利要求13和14包含有功能性特征“编码表现出葡糖淀粉酶活性的酶”，因此在序列（a）或（b）无限延伸之后已不具备该功能的DNA序列并未包含于权利要求13和14的保护范围之内。而且，权利要求13和14还分别限定了所述DNA序列来源于T.emersonii菌种和特定菌株T.emersonii CBS 793.97，而能够从它们之中得到包含序列（a）或（b）的DNA序列也是确定的和极少数的。因此，权利要求13和14中引用权利要求12（a）和（b）的技术方案能够得到说明书的支持。
三、生物序列权利要求的合理保护
《专利法》第二十六条第四款的支持条款是基于给予与发明人所作技术贡献相匹配的保护范围而制定，这一条款与PCT规定的“权利要求书应当得到说明书的充分支持”基本相同。作者认为，与他国审查及司法实践相协同，允许对说明书所记载的一个或多个生物序列技术方案进行合理概括既符合《专利法》第二十六条第四款的立法宗旨，也有利于促进生物技术领域的技术创新和发展。
生物序列权利要求支持问题的新趋势
在涉案专利的再审程序中，最高法院否定了一审、二审法院对于生物序列发明过于苛刻的支持要求，明确了使用同源性加来源和功能限定方式的生物序列权利要求能够得到说明书支持的判断规则和生物序列发明专利的授权标准，对蛋白质、基因相关专利申请的撰写、审查和审判具有指导意义。
虽然，对于生物技术领域的申请人和专利权人而言，根据上述判断规则，能够获得的专利保护范围仍然有限，但是，它向人们展示了中国审查和审判这类权利要求的标准已经开始趋向于更加合理。在不久的将来，涉及“功能+包含”和“功能+同源性”方式限定的权利要求是不是也同样能够得到说明书的支持，让我们拭目以待。
生物序列发明的撰写策略
从上面的案例可以看出，我国目前审查和审判生物序列权利要求支持问题的标准仍然比较严格。为了获得更加合理的保护范围，申请人在对权利要求进行撰写时，应当采用尽可能多的表述方式，对技术方案进行多层次、多角度地描述。除采用上述“功能＋包含”、“功能＋同源性”、“功能+同源性+来源”以及“功能+包含+来源”的方式之外，申请人还可以考虑分别采用术语“取代、缺失或添加”与功能相结合的方式，以及采用在严格条件下“杂交”与功能相结合的方式进行描述。此外，当无法采用上述这些方式对基因、多肽或蛋白质进行描述时，申请人还可以考虑在权利要求中对多肽或蛋白质的理化特性以及产生所述基因、多肽或蛋白质的方法进行描述。
生物领域属于实验性较强的领域，其实验结果具备一定的不可预期性。因此，在专利申请的说明书中进行详实的背景技术介绍，例如介绍基因的同源进化情况，相关变体的研发情况等，对理解权利要求的保护范围具有一定的帮助作用。同时，在对生物序列权利要求进行描述时，无论采用上述哪种方式，说明书中都需要提供尽可能多的实施例支持并说明变体的效果，使审查员能够在相对大样本实验数据的基础上，结合相应基因在不同菌株、物种之间的进化情况对变体的功能作出合理预期，有助于最终获得相对更宽的保护范围。
此外，为了给予权利要求更充分的支持，在撰写说明书的过程中需要介绍生物序列的由来、获得的技术手段、序列的功能以及取得的技术效果等内容。尤其需要尽可能地解释生物序列与功能之间的关系，例如，在可能的情况下，验证并给出生物序列的功能结构域。这样，可以让审查员根据说明书的描述，整体了解发明创造的前因后果，知晓请求保护序列的功能及其关键，准确把握发明构思，尽可能给予发明合理的保护范围。
综上所述，最高法院的此次再审判例向人们展示了生物序列权利要求在我国获得合理保护范围的可能性。申请人应当更加重视对此类发明创造申请文件的准备，在说明书中应当详细描述生物序列与功能之间的关系，提供尽可能多的实施例支持并说明变体的效果，同时权利要求应当采用尽可能多的表述方式，对技术方案进行多层次、多角度地描述，从而争取获得相对更宽的保护范围。
医律君有话说：
从判决结果来看，我国对于生物序列的专利保护标准并没有明显的放宽，但是却有条件地指出了一种新的限定方式。然而恰恰因为我国对于生物序列的权利要求限定的严格标准，才使得生物制药的创新在我国尤为活跃。举个简单的例子，目前业界大热的PD-1抗体药物在中国不下几十家企业在研发，原因正是我国对于抗体序列授权标准采取严格的CDR序列甚至抗体的可变区序列或者轻链和重链序列进行限定的方式，从而使得后来研发出不同序列抗体的企业不再有侵权之忧。相比之下，美国百时美施贵宝公司和默沙东公司的PD-1抗体在美国和欧洲都采用了大量功能性而非具体序列限定的方式，覆盖了巨大的保护范围，导致后继研发乏力，寡头垄断市场。中国反倒成了PD-1抗体研发的世外桃源。真是几家欢乐几家愁，是非曲直正难求啊。
[1]（2016）最高法行再85号行政判决
[2]第17956号无效宣告请求审查决定
[3]（2012）一中知行初字第2721号行政判决
[4]（2014）高行（知）终字第3524号行政判决
延伸阅读：