案说医药间接侵权（二）

接上一篇“案说医药间接侵权（一）”继续看看域外医药领域间接侵权的案例。

在进入正题之前，再介绍一下背景。上一篇和本篇介绍的医药领域的间接侵权主要涉及前体药物或者体内代谢活性化合物的间接侵权在域外的判例。活性代谢物侵权是医药专利侵权案件中占比很大的一块，也是最富有争议的一个领域。

前体药物（后称前药）是药物开发中的常见的产品形式。有时候由于活性化合物本身毒性太强或者不容易吸收或者代谢太快，不宜直接作为药物生产和使用，而经过化学结构修饰后得到的前体药物克服上述缺陷，并且在体内水解或转化后释放出活性化合物而发挥药效。所以在对药物申请专利时，通常会将活性化合物本身和其有工业生产和药用意义的前药都纳入保护范围，当然有时候在专利撰写的时候并不一定能够覆盖所有可能的前药形式，于是有人会为了规避专利而对药物化合物分子进行额外修饰，从而得到专利未保护的前药化合物。还有一种情况是开发出了一种药物之后，随着研究的深入，发现该药物化合物在体内还会继续代谢成另一种活性形式，于是继续就其活性代谢物分子申请专利，以期望延长原来前体药物保护期。有小伙伴将其形容为“戴帽子的化合物”或者是“脱裤子的化合物”，真是再形象不过了。

从字面上看，前药没有落入化合物专利，不会构成字面侵权。而且前药形式的药物具有不同的化学基团或者取代基，具有不同的物理化学性质，甚至还有“预料不到的技术效果”，也很难认定为等同侵权。但是从最终的发挥药效的角度来说，制药厂商通过提供前药形式，经患者服用后在体内转化为活性化合物，最终确实是专利保护的化合物在发挥药效。

问题在于：某制药企业提供前药，患者服用前药后在体内转化得到专利化合物，两者是否有可能构成共同侵权，是否可能以间接侵权的形式追究该制药企业的责任呢？

对于“戴帽子的化合物”或者是“脱裤子的化合物”的专利侵权纷争，在上一篇的“案说医药间接侵权（一）”中已经介绍了一些早期的域外案例，本文书接上回，继续分解。

仍然是关于活性代谢物专利的侵权判定，先回顾一下在上一篇中提到的Marion Merrell Dow Inc. vs Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.的特非那丁案中，在美国、英国和德国法院的分歧。美国法院从权利要求的解释入手解决问题，认为在后的代谢物专利的权利要求应当解释为不包含对体内产生的化合物的保护；德国法院则从任何人都可以自由使用来自过期专利的技术的原则出发，因为那些技术的专利权人已经充分享受了早先的专利赋予其的排他的权利，所以当声称侵权的行为完全落入了已经过期的专利的排他保护范围之内时，这种行为不侵犯任何其他有效专利的权利；英国法院则直接消灭了在后代谢物专利的权利基础，认为在先217专利中的公开内容构成了在后的争议专利的现有技术，直接导致在后的专利无效。在先专利仅描述了如何施用特非那丁将在患者体内产生化学反应并且从而获得抗组胺效果，就已经足够使得任何人通过代谢产生TAM，即使现有技术文献没有公开TAM所有的技术特征，TAM仍然存在于现有技术，从而缺乏新颖性。

十年之后，在Schering Corp. v. Geneva Pharmaceuticals, Inc.案中，美国表弟的看法终于与英国大表哥趋于一致，并且表弟还创造性地引入了“inherent anticipation doctrine”（“固有预期学说”或者叫“内在预期原则”）来解决销售和使用原始药物是否构成侵犯活性代谢产物专利的问题。

Schering Corp. v. Geneva Pharmaceuticals, Inc.：氯雷他定案

Schering Corp.也就是著名的先灵公司，后来被另一巨头拜耳收购，GenevaPharmaceuticals, Inc.则是日内瓦制药公司。都是著名的跨国药企。

在2003年的这起案件中，原告先灵公司持有美国专利4,282,233和4,659,716分别保护氯雷他定和其活性代谢物。233专利保护氯雷他定，这种药物是一种抗组胺药物，用于抑制过敏反应，但没有嗜睡的副作用。先灵公司将氯雷他定标记为Claritin品牌药物含有的活性成分。小伙伴们对氯雷他定可能不熟悉，但是说起 “开瑞坦”，估计很多人就会心里暗暗点头，奥，原来是它呀。

 716专利保护去羰乙氧基氯雷他定（DCL），作为另一种抗组胺药物，也是氯雷他定的活性代谢产物，并且也不会引起嗜睡。716代谢物专利直到2004年4月才到期，而233氯雷他定专利在2003年早些时候就到期了。233氯雷他定专利到期后，一些制药公司迫不及待地打算生产和销售Claritin品牌的氯雷他定的仿制药。

在美国有专利链接制度，仿制药也需要FDA批准，并且仿制药厂商需要对于是否侵犯原研药的专利作出声明。由于先灵公司将橙皮书中的716代谢物专利也列为保护其Claritin品牌产品的专利，因此仿制药生产商为了获得FDA批准，在其ANDA意见书声称该专利无效。作为回应，先灵公司针对日内瓦制药公司和其他一些仿制药制造商发起了侵权诉讼。

在进行权利要求解释时，审判法院认为，716专利中对DCL的权利要求包括“通过新陈代谢产生”和“体外合成”。双方也都同意这种解释。注意这里美国法院对于代谢物专利的权利要求解释与在先的Marion Merrell Dow Inc. vs Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.的特非那丁案中不同。

审判法院指出233氯雷他定专利没有明确披露DCL或氯雷他定代谢物的参考文献。然而，当遵循233专利中描述的施用氯雷他定的方法时，DCL不可避免地产生并作为代谢物存在。应用这种权利要求的解释，审判法庭认定，根据“内在预期原则”，716代谢物专利中的DCL权利要求已经被233专利内在预期。因此，权利要求未能达到新颖性要求，因此无效。

先灵公司无法接受这个结论，愤然向CAFC提出上诉。上诉法院通过了与审判法庭裁决基本相同的判决。

CAFC指出，当一个早期的参考文献公开了争议专利权利要求的所有技术特征，该专利是无效的，因为该发明是被预期到的，并且其新颖性因此而丧失。这个标准跟我国的新颖性标准是基本一致的。CAFC继续指出，即使该现有技术没有公开争议专利的某一技术特征，如果根据该参考文献的公开内容，所省略的要素被暗示或必须存在，那么争议专利也被预期。这个描述跟我国的隐含公开有点类似。CAFC进一步暗示，根据先前的判例法，应用内在预期原则并不要求本领域普通技术人员（PHOSITA）必须recognize（认清？识别？）先前参考文献中内在的省略要素。如果在遵循单一现有技术的教导时，现有技术参考文献未明确描述的技术特征必须形成或存在，则无论本领域技术人员是否能够identify（查明？鉴定？）该省略的要素，内在预期原则仍然适用。这个事实认定的尺度就超出了我国目前使用公开和隐含公开的操作标准了。

基于上述理由，CAFC认为，由于缺乏新颖性，争议专利权利要求无效。

法院进一步解释说，在早期的Continental Can案中，法院的理由并不要求本领域技术人员必须在适用内在预期原则之前识别单一现有技术中的所有省略要素，Continental Can案判决只是说法院可以向本领域技术人员咨询澄清特定的在先参考文献的公开内容，包括缺失但内在暗示的技术特征。CAFC不接受先灵公司提出的论点：“本领域技术人员识别省略要素”是内在预期的必要条件。CAFC认为无论本领域技术人员是否意识到233专利在716专利申请日已经内在地含有了化合物DCL，可能仍然适用内在预期原则。

CAFC指出，本案的事实与先前应用了内在预期原则的案件的情况有所不同。在那些案件中，争议专利中权利要求的部分技术特征已经在先前文献中被明确公开，而只有一些特征是内在暗示的。然而，在本案中，233专利没有明确公开DCL的任何特征。因此，在本案中应用内在预期原则的目标并不是任何具体的省略特征，而是作为整体的DCL。

尽管如此，对于确定被省略的要求保护的主题是否是先前的参考文献中内在的，CAFC认为主要考虑因素是，引用的现有技术参考文献是否将该主题置于公有领域，即普通大众是否已经自由地制造，使用或出售了该主题。不能将专利授予这样的发明，即这种发明将公有领域中的权利提取到专利权人个人的私有领域。因此，“如果在争议权利要求上授予专利保护，将使得专利权人排除公众实施现有技术，那么这种权利要求就是可以预期的。”无论本领域技术人员是否理解现有技术参考文献的所有构造或其背后的科学原理，这一基本原则都将存在。这一段说理倒像是吸收采纳了在Marion Merrell Dow Inc. vs Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.的特非那丁案中德国法院的观点。

总而言之，法院裁定，内在的现有技术预期了整个发明以及发明中的每个要素。在本案中，科学数据显示使用氯雷他定必然通过人体新陈代谢导致DCL化合物，由于摄入氯雷他定的患者已在233专利中进行了描述，并且DCL必定会在人体中产生，法院认为233专利是一种可行的现有技术，其内在预期了716专利。

到这里，欧美对于活性代谢物的侵权判例告一段落，在Beechamvs Bristol: 海他西林案中，法院认为海他西林就是“戴帽子的氨苄西林”，从而判决侵权成立，而到了后来的氯雷他定案中，法院则发展出了“内在预期原则”来无效在后的代谢物专利。对于这个原则，目前即使在美国也很有争议。然而，美国法院至今也没有明确回应，如果证据足以证明在体内产生了专利化合物，则如何认定责任的问题。

在中国，还没有体内代谢化合物的侵权诉讼案例，但是至少有一点可以肯定的是在我国目前的新颖性标准下，美国的内在预期原则是无法适用的。在后代谢物专利很难被无效掉。那么就带来了一个悬念，如果是上述氯雷他定案在中国会是怎样的结果？

目前大陆还没有相关的判例，而我国台湾地区则发展了另一套处理办法。篇幅原因，留待下回分解。

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