瑞德西韦为什么成为“人民的希望”
2月8日国家卫健委将“新型冠状病毒感染的肺炎”暂命名为“新型冠状病毒肺炎”，简称“新冠肺炎”，英文简称“NCP”。新冠肺炎疫情也进入第二个“隔离期”，拐点尚未明确，各界对于治疗新冠肺炎的有效药物十分期盼。自1月起，各方专家和研究机构通过初步试验称，一些药物可能对新冠病毒有效，包括现有的抗艾滋病毒用药洛匹那韦、利托那韦、达芦那韦，流感用药阿比多尔，以及抗埃博拉病毒的新药瑞德西韦等。其中，瑞德西韦（Remdesivir）备受关注，由于其英文名称叫做Remdesivir，在网络上一度被谐音翻译为“人民的希望”。
2月5日，央视新闻频道《新闻1+1》主持人白岩松连线呼吸与危重症医学专家、中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰。在被问到特效药什么时候出来？这个问题时，王辰院士回应称：“根据前期的结果，我们对瑞德西韦抱有比较大的希望……特别提醒大家的是，个例的药品有效与否不是科学结论，一定要进行临床实验”。
据新华社报道，2月6日晚，抗病毒药物瑞德西韦临床试验已在武汉金银潭医院启动。
为什么瑞德西韦如此受人关注，如何成为“人民的希望”？瑞德西韦背后还有哪些故事？
最初由吉利德公司研发的瑞德西韦可以说是系出名门。2001年，吉利德首个抗艾滋病药物替诺福韦（Viread）上市，至今仍是应用最广泛的抗逆转录药物之一，号称把绝症艾滋病变成了慢性病。2013年，吉利德推出丙肝特效药索非布韦（Solvadi），被誉为当年FDA批准的最重磅药物，坊间称为丙肝神药，有效率可以达到98%。
根据目前公开的信息可以知道，瑞德西韦是一种核苷类似物药物，可以抑制病毒RNA聚合酶。核苷类似物是做什么的呢？我们说病毒要在人体内生长、繁殖，第一步就是需要复制自己的遗传物质。遗传物质RNA、DNA的基本结构单元就是核苷酸。打个比方，复制遗传物质就像是盖房子一样，需要一砖一瓦垒起来，砖头就是盖房子的基本结构单位。如果盖房子的掺进去了假的砖瓦，例如泥块或者沙块，房子盖着盖着就会塌掉。那么病毒在复制遗传物质的时候如果掺进去核苷类似物药物，那么很快就复制不下去了。这就相当于给病毒做了绝育手术。
上图是遗传物质中最常见的核苷的结构。
抗丙肝神药索非布韦的结构式如下：
传统抗病毒药物利巴韦林的结构式如下：
瑞德西韦的结构式：
可以看到这几个核苷类似物都具有一个五碳糖链接的碱基结构，与遗传物质中的核苷类似。这样在遗传物质复制合成的时候才能够“鱼目混珠”。
冠状病毒是一类具有囊膜的RNA病毒，由单一的核糖核酸RNA构成，属于单链RNA病毒，目前大约有15种不同冠状病毒株被发现，能够感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。其中，感染人的冠状病毒，包括2019新型冠状病毒（2019-nCoV）在内共有7种，不同类型病毒的致病力不同，引起的临床表现也不尽相同。常见的RNA病毒还包括艾滋病病毒、丙型肝炎病毒、乙型脑炎病毒、流感病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、登革热病毒、SARS 病毒、MERS病毒、埃博拉病毒（Ebola virus）等。
RNA病毒的主要遗传物质是RNA，RNA病毒都需要通过RNA聚合酶进行遗传物质的复制。所以，尽管瑞德西韦最初开发用于治疗埃博拉病毒，但是由于其对应RNA聚合酶的广谱抑制作用，尤其是对于同属于冠状病毒的SARS和MERS也具有很强的抑制作用，这就使得瑞德西韦也有希望成为治疗新型冠状病毒肺炎的药物。
下表是吉利德公司申请的专利CN108348526A中记载的瑞德西韦（化合物32）抑制SARS病毒和MERS（中东呼吸综合征）的体外实验数据，可以看出，瑞德西韦在微摩尔浓度下就能够有效抑制病毒。
有人要问，既然抑制RNA聚合酶就可以抑制病毒，那么其他的核苷类似物药物是不是都可以抑制新型冠状病毒呢？
这里又需要打一个比方，如果病毒复制是在盖房子，那么RNA聚合酶相当于盖房子的泥水匠，不同病毒的泥水匠是不一样的，他们有各自的偏好，有一定的纠错能力。你把治疗丙肝98%有效的索非布韦递到新型冠状病毒的泥水匠手里，他可能一眼就看出来不是他要的砖头而拒收。这样就无法达到在房子中掺入“豆腐渣”的作用，也就无法抑制新型冠状病毒。另一种情况就是，你加大药物的浓度，例如目前知道，利巴韦林在高浓度之下，也具有抑制新型冠状病毒的作用。尽管新型冠状病毒的泥水匠有一定的识别力，但是你不断给他递假砖头，有时候他能够识别是假的，但是多了之后，泥水匠也会眼花，然后就掺入了“假冒伪劣”的假砖头，起到抑制病毒的作用。但是瑞德西韦对于新型冠状病毒的泥水匠迷惑力相对比较强，他根本识别不了，药物在很低的浓度下就有抑制作用。
例如，根据前不久的报道，武汉病毒所做的体外细胞实验，瑞德西韦在0.77μM的浓度下就可以有效抑制新型冠状病毒。相比之下，体外实验中，阿比多尔在10-30μM浓度才能够有效抑制新型冠状病毒，达芦那韦则需要300μM浓度。在前期发表的研究成果中通过对人肺上皮细胞进行冠状病毒培养，发现瑞德西韦具有强效的抗病毒疗效，对于MERS-CoV和SARS-CoV，其半数有效浓度（EC50）均为0.07μM，相比之下，克力芝（洛匹那韦/利托那韦）对于MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分别为8μM和17μM。我们都知道，体内环境远远比体外复杂，药物进入体内后会经历代谢和吸收，到达病灶的浓度会被大大稀释。在体外实验中对抑制病毒需要的药物浓度越低，越有希望在体内也能有效。瑞德西韦可能是目前已知的的，体外实验中抑制新型冠状病毒所需的有效浓度最低的化合物。
光有体外实验的数据还不够，药物能不能在体内发挥作用还需要临床证据来证明。所以1月31日一篇发表在《新英格兰医学杂志》上、记录美国首例新型冠状病毒肺炎患者治疗过程的论文的报道让瑞德西韦一下子出了名。该患者在住院第7天接受了瑞德西韦静脉输注，次日即退烧、不再需要吸氧，症状只剩下干咳和流涕。效果仿佛立竿见影，简直就是解药。当然，只有一例并不能证明一定就是瑞德西韦的作用。因为，即使不用瑞德西韦，也有可能是病程已经到了拐点，本来就要自愈。但是，至少这个临床病例，让人们看到了临床有效的曙光。接下来进行更大规模的临床试验进行验证也就顺理成章了。
从药物研发的角度，如果临床试验成功，瑞德西韦有希望成为第一个上市的治疗新型冠状病毒肺炎的新药。
一般来说，从零开始筛选一个新药的研发历程大致可以用下图表示：
大部分人都听说瑞德西韦最初开发用于治疗埃博拉，但是在临床试验中不敌另外两种抗体药物，从而黯然收场。但是，岂不知瑞德西韦化合物的前身，代号GS-441524化合物目前正作为一款猫传染性腹膜炎新药等待获批上市，这种一度为绝症的猫咪疾病正是由猫冠状病毒变异而来。在吉利德研究人员2012年发表的一篇论文中，GS-441524正式作为主角出现，表现出广谱的抗病毒能力，包括丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如病毒等。
研发代号为GS-5734的瑞德西韦正是由GS-441524进一步进行结构改造获得的。
所以从药物研发的角度，瑞德西韦等于已经跨越了早期药物发现，先导化合物的鉴定和先导化合物的筛选阶段，在化合物结构上已经成为一个相对成熟的成药性很强的化合物了。
新型冠状病毒肺炎疫情爆发后，国内外的很多专家都想到了瑞德西韦。
1月27日《科学》网站的报道，美国北卡罗来纳大学的Ralph Baric团队认为瑞德西韦针对MERS的有效性或许能在新兴冠状病毒上重现。“针对我们测试的所有冠状病毒，瑞德西韦都有活动，如果它对新兴冠状病毒也有活性，我一点也不会奇怪。”范德堡大学的冠状病毒专家Mark Denison说道。
1月21日，中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所通过体外细胞学研究发现瑞德西韦在0.77μM的浓度下就可以有效抑制新型冠状病毒，并提交了专利申请。
1月24日，上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲发文提到了包括瑞德西韦在内的若干潜在药物，并认为从目前的研究数据看，瑞德西韦可能是最具潜力的抗新冠药物。
1月25日，中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所虚拟筛选和酶学测试相结合的策略筛选出了30种具备治疗潜力的药物，其中第六项就是瑞德西韦。
2月4日，武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所的相关研究成果以“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recentlyemerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”（《瑞得西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）》）为题发表在CellResearch（《细胞研究》）上。
在进行临床之前，还需要有临床前的研究，主要是动物实验。为了确定药物在体内的有效性与安全性，动物实验是必不可少的。比如，对实验药物难以分辨的危险的副作用的调查只能在动物身上进行。换句话说，动物实验为患者的安全提供了保障。除此之外，评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况等，需要先在动物层面展开试验。而瑞德西韦是一个做过埃博拉临床实验的药物，相关的毒理学、药理学、药代学动物实验数据比较充分。只有新型冠状病毒的动物有效性实验目前不清楚是否已经做过，但是根据发表的论文可以看到在针对MERS-CoV的动物实验中，与克力芝联合IFN-β相比，瑞德西韦在体外细胞培养以及动物实验中的表现都要更优，并且是唯一能够改善肺组织病理损伤的治疗药物。也就是说在体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对SARS和MERS的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，并且与新型冠状病毒在结构上非常相似。事缓从恒，事急从权，在目前疫情如此紧迫的情况下，并且已经有一例临床病例证明有效的前提下，省略一部分动物实验，直接进行大规模临床实验也就情有可原了。
只有经过临床试验证明有效才能真正为人民带来希望。
根据临床实验网站ClinicalTrials.gov登记的记录能够看到两项登记的研究：
从登记的临床试验信息可以看到，目前启动的临床试验主要有两项，一项针对轻中度患者，一项针对重度患者。两个试验相互独立的，但都是随机、双盲、对照临床试验。
两者的研究设计分别如下：
可以看到，两项临床试验对于受试者、医护人员、研究者、结果评估人员都是设盲的。所谓设盲（Blinding／Masking）是指：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。那么近期的一些所谓给药后马上有效的谣言也就不攻自破了。因为在双盲条件下，无论患者还是给药的人都不知道给的到底是瑞德西韦还是安慰剂。及时发现患者病况好转也不能得出是药物有效的结论。而且我们可以看到，两项试验的预计完成日期都是在4月份，所以期望很快会有明确结论的心情可以理解，但是也只能稍安勿躁了。随机、双盲、（安慰剂）对照、大样本、多中心临床试验是目前最严格的临床试验设计，只有这样的临床试验结果证明有效才能在全世界得到认可。
对于临床试验还需要说明，即使对于安慰剂对照组的患者也不是说完全没有治疗措施，让患者听天由命。无论用药组还是对照组都是正常采用国家卫健委颁布新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案进行治疗，只是额外采用瑞德西韦或者安慰剂用药而已。
疫情紧急，医者仁心，让我们一起祈祷新型冠状病毒肺炎相关的临床试验能够尽快成功，为新型冠状病毒肺炎患者找到一种有效的药物。
最后，不得不提的是，最近瑞德西韦的专利问题又处于风口浪尖。其实，吉利德的瑞德西韦用途专利和武汉病毒所申请的瑞德西韦用途专利都还没有最终授权，此时无论谈维权还是许可都为时尚早。
经过检索，针对瑞德西韦，在我国目前只有化合物专利CN103052631B获得授权。该化合物专利要求保护用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。鉴于瑞德西韦具有广谱的抗病毒活性，因此无论用作新型冠状病毒药物还是其他病毒性疾病的药物，瑞德西韦都具有很好的应用潜力和市场前景。
化合物专利CN103052631B的优先权日是2010年7月22日，也就意味着至少到2030年专利才会到期。在此之前，国内企业要想开发或者生产瑞德西韦，都面临专利许可的问题。尽管吉利德也大度地免费提供了有限的瑞德西韦用于临床试验，并不代表瑞德西韦获批上市后依然免费提供。
很多人呼吁国家启动强制许可，但是我们都知道，我国的药品强制许可制度从来没有启用过。因此，笔者看来，国内企业要想在瑞德西韦化合物专利到期之前生产和销售瑞德西韦，最有可能采取的行动是提起专利无效。
要提起专利无效就需要先看看现有技术有什么化合物。
瑞德西韦化合物专利CN103052631B的优先权日是2010年7月22日。其中瑞德西韦的结构式如下：
可以到，其核心活性区域是腺苷结构类似物，
但是，经过检索发现，在瑞德西韦化合物专利的优先权日之前，在2009年10月29日公开的WO2009132135A1的专利中已经公开了如下化合物：
还公开了如下化合物：
WO2009132135A1专利公开的这两个化合物由于公开日在瑞德西韦化合物专利优先权日之前，属于后者的现有技术，有可能影响瑞德西韦化合物专利的创造性。反正结构看起来是蛮像的，就是不知道专利无效的机会有多大呢？
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作者简介：
唐华东律师是北京植德律师事务所的合伙人，具有国家知识产权局的高级职称和知名律所的工作经历。唐华东律师获得清华大学生物化学与分子生物学博士学位，中国政法大学法学硕士学位，在技术和法律服务领域拥有十多年的实践经验。唐华东律师是拥有律师执照、专利代理师执照的双证律师。
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