阿加曲班治疗急性缺血性卒中的临床应用

ANDs 2020-01-07

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急性缺血性卒中约占全部卒中的60%-80%，具有发病率、致残率、致死率均较高等特点。抗凝治疗是缺血性卒中急性期及二级预防重要的治疗策略。阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，具有起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点。目前使用阿加曲班治疗急性缺血性卒中患者安全性与有效性的研究较多，本文旨在进一步探讨阿加曲班与其他药物相比，对急性缺血性卒中治疗效果的差异，以期为临床治疗及未来研究方向提供参考。

阿加曲班的药效学和药代动力学

阿加曲班是一种人工合成的小分子精氨酸衍生物，为直接凝血酶抑制剂，可不依赖于抗凝血酶，直接与凝血酶完全可逆性结合和灭活，因此阿加曲班可以抑制纤维蛋白生成、血小板聚集以及凝血酶引起的血管收缩。阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性，与凝血酶结合速度非常快。同时由于分子量小，阿加曲班能进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。阿加曲班不干扰血小板功能，不引起血小板下降，也不引起出血时间延长，具有良好的剂量耐受性。此外，阿加曲班还可调节内皮细胞功能，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。阿加曲班静脉应用具有较好的量效关系，剂量与抗凝水平呈线性关系。阿加曲班无免疫原性，不产生任何中和或非中和抗体，与肝素抗体也无交叉反应，效价恒定。半衰期为39-51min，停药后活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）在2-4h内即可恢复正常，故临床上可通过监测APTT较容易控制药物的抗凝水平。

阿加曲班在缺血性卒中患者中的应用

2.1 阿加曲班在急性缺血性卒中患者中的应用 阿加曲班自1970年研发至今，多项研究证明其在急性缺血性卒中患者中应用有效且安全。韩国一项回顾性研究选择发病超过6h的急性缺血性卒中患者，通过评价阿加曲班治疗前后的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分，发现出院时81%的患者、3个月后88%的患者NIHSS评分为0-1分，较入院时降低大于4分。北美一项随机、双盲、安慰剂对照研究选择发病12h内、NIHSS5-12分的急性缺血性卒中患者，将阿加曲班分为大剂量（每分钟3μg/kg）和小剂量（每分钟1μg/kg）组，发现两种剂量均能明显延长APTT，且不增加颅内出血和主要组织器官出血的危险。中国一项随机、多中心、开放性临床研究选择发病48h内、NIHSS评分3-20分的急性缺血性卒中患者，发现阿加曲班治疗后的患者NIHSS评分显著降低，且改良Rankin评分（modified Rankin scale，mRS）评分≤2分所占比例增高，说明阿加曲班可以改善急性缺血性卒中患者的预后及生活质量。

2.2 阿加曲班在不同类型的缺血性卒中患者中的应用 日本一项多中心、双盲、安慰剂对照研究选择计算机断层扫描（computed tomography，CT）显示脑缺血低密度区直径>1.5cm或有皮质症状的急性缺血性卒中患者，发现阿加曲班组治疗28d总改善率优于安慰剂组（54.2% vs 23.7%），且阿加曲班组患者的日常生活能力（activities of daily living，ADL）较安慰剂组改善，说明阿加曲班治疗此类急性缺血性卒中是有效的。但是，日本一项全国范围的回顾性研究选择发病24h内，接受抗血小板治疗的急性动脉粥样硬化性卒中患者，发现阿加曲班联合抗血小板治疗组和抗血小板治疗组患者出院时的mRS评分无统计学差异。一项回顾性研究选择未接受抗栓治疗的心源性卒中患者，发现阿加曲班组的mRS评分和NIHSS评分均显著改善，因此阿加曲班可能对心源性卒中也有治疗作用，增强患者的症状改善和恢复能力，且不增加出血风险。

综上所述，多数研究认为阿加曲班对急性动脉粥样硬化性卒中和心源性卒中均有治疗作用，且安全性良好，但也有研究显示阴性结论，因此仍需要更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步验证。

阿加曲班与其他药物的疗效比较

3.1 阿加曲班与抗血小板药物的比较 阿司匹林作为治疗缺血性卒中的常用抗血小板药物，可改善患者的临床症状，目前关于阿司匹林与阿加曲班疗效对比的研究已有报道。李冬梅通过评价急性缺血性卒中患者治疗前后的NIHSS评分、血小板计数、肝功能检查，发现阿加曲班对急性缺血性卒中患者神经功能的改善优于阿司匹林，且不影响血小板计数和肝功能。另有研究选择首次发病的急性缺血性卒中患者，通过评价治疗的总有效率和治疗前后患者的NIHSS评分、Bathel指数评分，发现阿加曲班组总有效率91.17%，阿司匹林组70.59%，差异显著。此外，该研究随访发现阿加曲班组患者1年、2年缺血性卒中复发率均显著低于阿司匹林组，表明阿加曲班可降低缺血性卒中复发率。

虽然目前有多项研究表明阿加曲班较阿司匹林可显著改善急性缺血性卒中患者的神经功能，但是这些研究多存在样本量较小、未描述随机方法、不良反应报道较少等问题，仍需更高质量的研究进行证实。

还有部分研究以奥扎格雷作为对照。国内一项随机、双盲、双模拟阳性对照研究选择首次发病3d内且NIHSS 7-38分的急性缺血性卒中患者，发现阿加曲班与奥扎格雷钠治疗总有效率无显著差异（91.67% vs 87.50%），但比较治疗前后改良爱丁堡-斯堪的纳维亚卒中量表（modified Edinburgh-Scandinavian stroke scale，MESSS）和ADL评分差值，发现在治疗后14d及28d阿加曲班组症状改善程度均大于奥扎格雷钠组，说明阿加曲班对急性缺血性卒中患者神经功能恢复情况具有更明显的优势。孙茜等人选择发病24h内入院治疗的急性缺血性卒中患者，通过评价治疗前后患者的NIHSS评分，证明阿加曲班对患者改善神经功能的预后比奥扎格雷更好。该研究还将阿加曲班治疗时限分为两个节点：发病6-12h和发病13-24h，结果显示患者的NIHSS评分、血小板计数及APTT均无明显差异，说明在发病24h内给予阿加曲班治疗均可改善患者神经功能，效果无明显差异。

虽然上述研究结论相似，但这些研究同样存在样本量小，研究方法质量欠佳等问题，因此仍需要进一步研究证实。

急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）证明了阿司匹林联合氯吡格雷治疗在急性缺血性卒中的优势。目前为止针对阿加曲班与联合抗血小板治疗的比较性研究尚不多见。一项临床随机、开放性研究选择发病48h内、前循环卒中且NIHSS评分3-15分或后循环卒中且非昏迷的急性缺血性卒中患者，比较氯吡格雷及阿司匹林双抗组和阿加曲班组短期内卒中治疗的总体有效率及3个月后ADL和良好神经功能预后（mRS≤2），结果未见明显差异，但在获得更好的神经功能预后（mRS=0）方面，阿加曲班组可能优于双抗组（阿加曲班组6例，双抗组2例）。该研究认为阿加曲班抗凝治疗急性缺血性卒中可能有更好的临床结局，且对于后循环梗死更有优势。但是，此研究样本量不大，两者的比较还需要更大样本量的研究。

3.2 阿加曲班与肝素的比较 为了评价阿加曲班在心源性卒中的疗效和安全性，NAOHISA等分别使用阿加曲班、肝素和无抗凝治疗进行研究，结果显示，阿加曲班更倾向于改善NIHSS评分＜23分患者的卒中严重程度，降低NIHSS评分＜23分患者的死亡率，同时未发现出血风险的增加。因此阿加曲班可能对轻中度的心源性卒中患者更加安全有效。

阿加曲班与其他药物联用

4.1 抗血小板药物

4.1.1 阿加曲班与阿司匹林联用 陈晓东等选择反复发作的短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者，分析研究了阿加曲班和阿司匹林联合治疗的临床疗效。联合治疗组与单用阿司匹林组相比，患者半年内再次发作的情况有所减少，同时降低了出血、过敏等不良反应的出现。同样针对TIA患者，李霞等、黄炎清等也对阿加曲班与阿司匹林联合治疗进行了疗效评价，得到了相似的结果。所以在TIA患者中，阿加曲班联合阿司匹林治疗控制效果优于单用阿司匹林，且各类不良反应均较轻微。

为探究阿加曲班联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性，范佳等选取了发病在4.5-48h内的患者，并随机分成阿司匹林对照组和阿司匹林联合阿加曲班治疗组，发现两组MESSS评分均低于治疗前，联合组治疗7d及14d mRS评分低于治疗前，而对照组mRS评分的减低程度无统计学差异，两组患者均未出现重大不良事件。但上述几项研究样本量均较小，观察期限较短，缺乏推广性，仍需大型随机对照试验进一步验证。

4.1.2 与氯吡格雷联用 阿加曲班与氯吡格雷的作用机理不同，两者联用可能加强抗血栓效果。孙慧勤等将联合应用与单用阿加曲班相比较，观察到发病48h内的急性缺血性卒中患者中，联合治疗组较单用组NIHSS评分降低、Barthel评分提高，不良反应对比无差异，提示阿加曲班联用氯吡格雷在改善患者神经功能缺损方面更为有效。此外，牟振弘等选择大动脉粥样硬化性脑梗死患者，也发现阿加曲班联合氯吡格雷组与氯吡格雷组相比，总有效率较高，NIHSS评分较低，Barthel指数较高。同样，目前这方面的研究也存在样本量较小等问题。

4.1.3 与奥扎格雷钠联用 陈磊等对1周内至少发生过1次TIA的患者分别进行阿加曲班联合奥扎格雷钠和单用奥扎格雷钠治疗，发现联合应用组与单用组相比，TIA发作平均持续时间减少，治疗后1个月内缺血性卒中发生率较低，血液流变学及血流动力学指标有显著改善。故阿加曲班联合奥扎格雷钠与单用相比，治疗TIA疗效更显著，同时可以改善患者的血流情况。但类似研究目前报道数量较少。

4.2 与重组组织型纤溶酶原激活物联用 由于在动物卒中模型发现阿加曲班具有安全增益重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的效果，REBECCA等选择15例存在大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者，进行了阿加曲班联合rt-PA治疗的I期临床试验。其中2例出现有症状脑出血（包括1例II型脑实质出血），1例无症状出血以及1例死亡；6例血管完全再通，4例部分再通，3例在2h后发生再闭塞。研究者认为，阿加曲班联合rt-PA治疗的安全性较局限，但在快速血管再通方面有一定疗效。之后，ANDREW等选择了67例存在颅内动脉闭塞且3h内出现症状的缺血性卒中患者，进行阿加曲班联合rt-PA治疗的II期临床试验。其中4例出现明显颅内出血（3例为有症状脑出血），最初7d内有7例死亡，2h监测期时经颅多普勒超声（transcranial doppler sonography，TCD）显示29例出现血管再通（19例完全再通，10例部分再通）。与单用rt-PA相比，联合治疗可能出现更多的完全再通情况。研究者后继将90例患者随机分配成3组：29例使用rt-PA，30例使用rt-PA联合低剂量阿加曲班，31例使用rt-PA联合高剂量阿加曲班。3组中症状性颅内出血发生率基本相似，分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）。90d内，mRS评分为0-1的患者在rt-PA组、低剂量组、高剂量组分别为6例（21%），9例（30%）和10例（32%）。综上，在使用rt-PA的患者中加用阿加曲班，可能改善患者神经功能，出现更多的血管再通，但应警惕出血风险。

综合分析目前国内外关于阿加曲班在急性缺血性卒中患者中的研究，可以认为阿加曲班能有效改善患者的神经症状和日常活动能力，卒中复发率和并发症发生率较低，不增加患者出血风险，具有较高的有效性和安全性。但上述大多数试验仍有人群靶向性不强，样本量小，研究设计存在不规范的缺点，存在很大的改进空间。今后的研究改进方向应当考虑，从多中心、大样本量数据中选择特定目标人群，严格规范设计方案及试验中的操作，但具体情况仍需今后进一步研究证实。