顶着诺贝尔光环的新款 “延年益寿丹” , 真的就靠谱吗?
作者简介：随心, 本科毕业于清华大学生物科学与技术系。在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。在十余年中带领团队与糖尿病，肌肉萎缩症等等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。
此文首发于公众号“剑桥鹤望兰”。此次随心在自己的公众号推出，把保健品系列推完整了。
今年三月份的时候，前任哈佛大学医学院院长 (2007-2016年在任)，内分泌学泰斗 Dr. Jeffrey Flier 做了一件让我非常敬佩地事情，用英文单词ballsy来形容更为恰当：
他在波士顿环球报发表了一篇公开评论文章，批评一个叫 Elysium Health 的保健品公司，借用七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授的光环，宣传营销一个还没有被科学研究证实对人有效，叫 Basis 的“延年益寿丹”。这其中还包括人类基因组计划中的大咖级人物 George Church。
作为一个奋战在药物研发第一线，追求忠实于数据的科研工作者，我对 Dr. Jeffrey Flier 表示深深的敬意。这比一般的科研打假更需要有勇气。此处鼓掌撒花。
图：Elysium Health 公司网站上列出的科学顾问，包括七位诺贝尔奖得主。
学术泰斗说了些什么？
图：Dr. Jeffrey Flier. 来自于哈佛医学院网页
下面我就把 Jeffrey Flier 的这篇文章的主要内容概括给大家听听。
他文章的标题就旗帜鲜明：Dietary Supplements: Nobel or ignoble.
这里的 Dietary Supplements 就是我们通常所说的保健品。我的保健品系列的第一篇就介绍了保健品≠药，感兴趣的读者可以去看看 (戳我戳我)。Nobel 在这里指诺贝尔奖的光环。Ignoble 是“可耻”的意思，同时也和nobel押韵。
Jeffrey Flier 首先提到保健品的监管与处方药不同。保健品不可以宣传有治愈某个特定疾病的疗效，但是可以不负责任的，无证据的声称可以影响身体的“结构和功能”。
他指出整个保健品行业的业界标准是非常不规范和颇具争议的。很多保健品并不含有标签上所注明的成分或者声称的剂量，甚至有些保健品还含有有害的污染物质。然而美国食品药品监督管理局和司法系统却无力承担相应的监管任务。
提到的 Elysium Health，一个由顶级风投公司投资建立的保健品公司，开创了保健品行业的全新的商业模式。Elysium 把两个市售的有似是而非作用的“天然分子”，NR和紫檀芪，合并起来做成了一个新的保健品，弄了一个漂亮的包装，起名为 Basis。
为了在众多的竞争者中脱颖而出，Elysium聘请了麻省理工学院的知名教授 Leonard Guarente, 担任公司的科学创始人和公众形象代理。
Leonard Guarente 曾尝试把药物通过FDA监测，从而获得批准上市。但是，他在此过程中屡屡受挫，继而另辟蹊径，加入 Elysium，并帮助招募了七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授做 Elysium 公司的科学顾问。通过使用复杂的广告宣传和社会媒体传播，利用著名科学家的光环来宣扬含糊不清的健康益处，公司直接向消费者出售 Basis。
2015年，波士顿环球日报报道了 Elysium 公司的成立，同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是这个公司的科学顾问。当时作为哈佛医学院院长的 Jeffrey Flier，听到了很多哈佛教授们的意见。教授们认为除了金钱利益，没有别的更好的理由可以解释这两位诺贝尔奖得主的行为。
Jeffrey Flier 自己觉得这不太可能，但也找不出其他更合理的解释。
于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论这个问题。
第一位是 Eric Kandel，哥伦比亚大学的著名神经生物学家，也是 Elysium 的科学顾问团的主席。虽然，他现在已经87岁了，却依然活跃在科研领域的大众视野之下。
他引用了三个重要的理由解释自己为什么会同意成为Elysium的科学顾问：
研发新的抗衰老药物的重要性。
NR的科学机制的可能性。
Elysium 对临床试验的承诺。
当 Jeffrey Flier 提醒他 Elysium 的产品现在还没有任何临床试验的结果，可是已经有好多人在服用的时候，他也承认对这个不赞同，并且希望今后这种做法会改变。尤其对把诺贝尔奖作为卖点和营销的手段感到尴尬。
另外五位科学顾问赞扬 Elysium 试图研发安全有效的天然产物的公司策略。所有人都强调了临床试验的重要性。但是，没有人清楚临床试验的设计细节和结果分析。他们没有一个人建议大家现在吃Basis.
Jeffrey Flier认为，虽然 Elysium 的科学顾问们的出发点是美好的，即使 Basis 在细胞和动物上有一些作用，根据药物开发的传统经验，结果很大可能是骨感的- Basis不太可能改善人的健康。毕竟细胞，动物和人有很多的不同。
Elysium这个公司的商业宣传模式就是一个矛盾体。
一方面，它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售，借用知名科学家的光环，在营销广告上夸大宣传意图进行的人体临床试验，对销售额的重视超过了对药效的关注。
另一方面， 他们认为自己是保健品行业的革新：吸引著名的科学家。利用科学家的专业知识对产品试验严格把关，用对待药物研究的严谨态度来研究保健品。
这两个立场哪个更接近现实？ Jeffrey Flier 建议科学顾问们可以利用他们的影响力来推广第二个版本。
怎样来做到这个呢？
不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的工具，并且坚持 Basis和任何将来的衍生物在上市之前都被证实有效，即使法律上没有这样的要求。
这么做说不定可以真正的开创先河：保健品背后的“骰子”科学 (暗指保健品的效果大多没有定论)，最终向传统医学研究的严谨求实靠拢。
“延年益寿丹”Basis到底是什么
Basis的主要成份是NR (烟酰胺核苷, 也被叫做Niagen) ，和在蓝莓内提取的抗氧化剂 - 紫檀芪 (Pterostilbene)。
NR和另一个市面上也常见到的保健品NMN (烟酰单核苷酸)，都是辅酶NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的前身，维生素B3的衍生物。服用NR或者NMN就是希望在体内可以被转化成NAD。
NAD又有什么好处呢？
NAD是体内许多重要酶反应不可缺少的辅助剂。NAD的水平会伴随着年龄的增长而降低。研究人员发现NAD可以延长酵母[1]，线虫[2]，果蝇[3]和小鼠[4-6]的寿命。
可是服用NAD就会有好处吗？
研究发现摄取的NAD在体内会很快的被代谢酶降解。代谢酶会随着年纪而增加，和NAD正好相反。这也是NAD水平降低的重要原因。这个研究结果意味着单纯的服用NAD不会有太多的作用[7]，应该要同时抑制代谢酶的活性才有益。
图：NR的化学结构
图：NR，NMN, NAD之间转换的化学反应
虽然市面上已经有好多含有NR ，NMN，NAD的保健品，这些药物对人体的安全性，副作用和药效都还没有被证实。最近，日本开始了NMN的一期人体临床试验[9]。美国也开始了几个NR的一期临床试验[10]。
然而，这些试验目前只是：
看 NMN和NR是否安全, 什么剂量是安全的；
决定可以用于下一期临床试验的剂量；
确认它们是否真的能够在体内增加NAD的浓度。
最近的一篇报道让12名志愿者服用了100，300，1000mg的NR。有三天早上空腹服用 测试剂量，每次服药之间间隔七天 [8]。血液NAD水平增加很少，最后只是看到NAD的代谢物组浓度增加了。
参考文献10里面列举了在美国进行的三个一期临床试验的主要终点, 这些主要终点都只是看毒性。而最重要的问题：NMN, NR, NAD在什么剂量能有药效，还要等待二期三期更大规模的试验。
第三个临床试验就是和 Elysium 公司合作的，测试的剂量是250mg和500mg。Basis每片含NR 250mg, 每次建议吃2粒。
这就意味着，虽然 Elysium 还没有确认NR对人体的毒性剂量，更不用提是否真有“提高细胞健康”的作用和有益剂量, 就已经开始把它当作保健品来卖，甚至在公司的网站上宣传可以让人活得更健康更长。
美国的法律是假设无罪，除非你能证明确实有罪。同样的，我对这些保健品的观点也类似：假设无效，除非能证明有效。还没有证明安全有效就拿出来卖，和挂羊头卖狗肉有什么区别？
我们对最终人体临床试验的结果翘首以待！
文中提到的分子的英文全称：
NR: Nicotinamide Riboside，又叫Niagen, 烟酰胺核苷
NMN: Nicotinamide mononucleotide，烟酰单核苷酸
NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
参考文献：
1. Kaeberlein, M., M. McVey, and L. Guarente, The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev, 1999. 13(19): p. 2570-80.
2. Tissenbaum, H.A. and L. Guarente, Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature, 2001. 410(6825): p. 227-30.
3. Rogina, B. and S.L. Helfand, Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(45): p. 15998-6003.
4. Zhang, H., et al., NAD(+) repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science, 2016. 352(6292): p. 1436-43.
5. Mills, K.F., et al., Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab, 2016. 24(6): p. 795-806.
6. Fang, E.F., et al., NAD+ Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair. Cell Metab, 2016. 24(4): p. 566-581.
7. Camacho-Pereira, J., et al., CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab, 2016. 23(6): p. 1127-1139.
8. Trammell, S.A., et al., Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nat Commun, 2016. 7: p. 12948.
9. Clinical Trial registration number UMIN000021309: Assessment of the safety of nicotinamide mononucleotide (NMN) in healthy subjects; phase I study. The clinical trial to evaluate metabolic-syndrome-related parameters to develop NMN as Foods with Function Claims. Available at https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&language=J&recptno=R000024575.
10. 美国正在进行的关于NR和NMN的临床实验
A). Study Title: Safety and Efficacy of Nicotinamide Riboside Supplementation for Improving Physiological Function in Middle-Aged and Older Adults.
Clinicaltrials.gov identifier: NCT02921659;
Sponsor: University of Colorado, Boulder.
Collaborator: ChromaDex, Inc
Primary Outcome: Incidence of treatment emergent adverse events [Time Frame: 6 weeks], self-reported side effects, vital signs, hematology, liver enzymes, markers of kidney function and blood chemistry.
B). Study Title: A Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Parallel Study Investigating the Effects of Niagen™ (Nicotinamide Riboside) on Niagen™ Metabolites in Healthy Adults.
Clinicaltrials.gov identifier: NCT02712593;
Sponsor: KGK Synergise Inc;
Collaborator: ChromaDex, Inc
Primary Outcome: Change in Urinary Methylnicotinamide [Time Frame: 8 weeks]
C). Study Title: A Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Health Benefits of Basis™ Among Elderly Subjects.
Clinicaltrials.gov identifier: NCT02678611
Sponsor: KGK Synergise Inc;
Collaborator: Elysium Health
Primary Outcome: Blood pressure [Time Frame: 8 weeks], Safety Blood Parameters, [CBC, electrolytes (Na, K, Cl), kidney function (creatinine), liver function (AST, ALT, GGT and bilirubin)]; Heart Rate
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