十五种罕见病，药研新进展 | YAO闻快讯
1 | Lambert-Eaton肌无力综合征 |
Firdapse®第二项3期临床试验（LMS-003）数据结果
Catalyst公司前不久宣布了评估Firdapse®治疗Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）第二项3期临床试验（LMS-003）的结果，在线发表于《临床神经肌肉疾病杂志》（Journal of Clinicalneuromuscle Disease）。
Catalyst是一家专注于为治疗罕见、衰弱性、慢性神经肌肉和神经疾病开发和商业化创新疗法的生物制药公司，所涉及的疾病包括LEMS、先天性肌无力综合征（CMS）、MuSK抗体阳性重症肌无力（MuSK-MG）和3型脊髓性肌萎缩症（SMA）。Catalyst公司的新药Firdapse®（amifampridine）最近获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗LEMS成人患者，已经在美国上市。在获批之前，Firdapse获得了FDA授予治疗LEMS的突破性疗法和孤儿药资格认定。
Firdapse目前正在进行治疗CMS、MuSK-MG和3型SMA的临床试验评估，并获得了FDA授予治疗CMS和MG的孤儿药资格指定。Firdapse®也是欧洲首个和唯一获批用于LEMS成人患者对症治疗的药物。
2 | Crigler-Najjar综合征 |
正在开发和测试治疗CNS的新基因疗法
图片来源：ec.europa.eu
Crigler-Najjar综合征（CNS）影响1/1000000的新生儿。由于基因缺陷，患者肝脏中缺乏一种消除胆红素所必需的酶，导致这种毒性胆色素在身体各组织中积聚，造成黄疸并潜在引发不可逆的致命性神经损伤。
来自欧盟所资助的CURECN项目中的研究人员正在研究缺陷基因UGT1A1，并开发和测试新的基因治疗技术，使用健康基因拷贝安全替代该缺陷基因。目的是恢复正常肝功能并有效治疗CNS。
CURECN方法使用一种无害的腺相关病毒（AAV）作为载体，将纠正的遗传信息递送到（患者）体内。AAV对人类具有传染性，但没有已知的有害影响，是当前许多新兴基因疗法的载体选择。
CURECN项目的合作伙伴已经设计出一种优化的AAV载体，可以将CNS缺陷基因的健康拷贝安全地靶向肝细胞。该项目在临床前试验中显示出有前景的结果，目前在欧洲4家医疗中心启动了一项涉及17名CNS患者的人体试验。
3 | 苯丙酮尿症 |
Palynziq®的上市许可申请获CHMP积极意见
图片来源：BioMarin Pharmaceutical 官网
拜玛林制药公司（BioMarin Pharmaceutical Inc.）最近宣布，欧洲药物管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）对批准Palynziq®（pegvaliase）治疗苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）的上市许可申请（MAA）持积极意见。如果该申请最终获批，Palynziq将可用于治疗16岁及以上现有疗法无法充分控制血苯丙氨酸水平（高于600 micromol/L）的PKU患者。
Palynziq是一种聚乙二醇化重组苯丙氨酸解氨酶，2018年5月获得FDA监管批准，成为首个通过帮助人体分解苯丙氨酸（Phe，一种存在于所有形式蛋白质中的氨基酸）而靶向PKU基础病因的获批酶替代疗法。CHMP是一个由来自欧盟28个成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登的代表所组成的科学委员会。欧盟委员会（EC）通常遵循CHMP的建议，预计将在2019年第二季度做出最终决定。
PKU是一种罕见遗传病，出生时就会表现出来，并对大脑产生各种累积毒性影响。该病的标志是患者无法分解Phe。发达国家约有5万名确诊PKU患者，欧洲大约每10000名新生儿中会有1人遭受该病影响。
4 | Tourette综合征 |
遗传学研究确认许多基因都会增加TS的风险
图片来源：healthresearchfunding.org
最近一项发表于《美国精神病学杂志》（American Journal ofPsychiatry）的报告，对多个深入Tourette综合征（Tourette’s syndrome，TS）遗传背景的研究进行了meta分析。分析发现，数以百计的基因变异会联合发挥作用，共同促使该病的发生、发展；同时提示，该病是一个连续抽搐疾病谱系的一部分。该谱系包括从轻微、短暂抽搐到精神症状严重病例的一系列疾病。TS是一种以慢性无意识抽搐和发声为特征的神经发育障碍。
该国际研究团队由麻省总医院（MGH）、加州大学洛杉矶分校、普渡大学和佛罗里达大学的研究人员领导。“这项研究证实，对于大部分患者来说，TS的遗传学基础是多基因的——也就是说，许多基因共同导致疾病，”该报告通讯作者、MGH基因组医学中心、MGH神经病学和精神病学系精神病学和神经发育遗传学部门Jeremiah Schart博士说道。
5 | 亨廷顿舞蹈症 |
FDA授予MP101治疗HD的孤儿药资格认定
图片来源：Mitochon Pharmaceuticals官网
MitochonPharmaceuticals公司近日宣布，FDA授予其线粒体靶向化合物MP-101治疗亨廷顿舞蹈症（Huntington’s Disease）的孤儿药资格认定。这一重要认定连同新药临床研究申请（IND），将有助于确保MP101治疗亨廷顿舞蹈症临床开发的继续推进，并进一步加强Mitochon公司对MP-101这种再利用分子的独占权。MP-101于2017年11月获得美国专利（US 15/002,531）。
MP101和MP201是每日一次口服的线粒体靶向疗法，已经证明可以保护细胞免受一系列退化过程（遗传、非遗传、自体免疫和损伤）的损害。在临床前研究中，这些化合物在疾病模型中显示出显著的保护和功能性益处，包括：在亨廷顿舞蹈症中防止脑容量下降，在多发性硬化症中保护轴突免于脱髓鞘，在帕金森病中保护多巴胺神经元。为了了解转化（研究）的关键步骤，Mitochon公司将于2019年针对正常健康志愿者启动1期研究，预计将于2020年进入2期研究。
6 | 大疱性表皮松解症 |
FCX-007的3期临床试验设计获得FDA积极反馈
图片来源：Fibrocell官网
法珀赛尔科学公司（Fibrocell Science, Inc.）前不久宣布，完成与FDA讨论FCX-007候选基因疗法3期临床试验设计的 B型2期结束会议。3期临床试验将支持提交批准FCX-007用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）的生物制品许可申请（BLA）。
法铂赛尔还报告了正在进行的FCX-007 1/2期临床试验的最新数据。到目前为止，FCX-007已经进行了治疗5名成人RDEB患者8个伤口的评估。与之前的结果一致，没有产品相关严重不良事件或循环COL7自身抗体的报告。
FCX-007是法铂赛尔公司的临床阶段候选基因疗法产品，正在开发用于治疗由COL7蛋白缺乏引起的先天进行性罕见皮肤病RDEB。FCX-007是一种经基因修饰编码COL7基因的自体成纤维细胞，注射在局部治疗伤口，有潜力通过直接向受影响区域提供高水平COL7同时避免系统性分布而解决疾病的基础原因。
7 | 免疫球蛋白G（IgG） |
两公司合作开发抗-FcRn Affibody®分子
Alexion和Affibody AB公司前不久宣布，合作开发ABY-039用于治疗罕见的免疫球蛋白G（IgG）-介导的自身免疫性疾病。ABY-039是一种靶向新生儿Fc受体（FcRn）的二价模拟抗体，目前处于1期开发阶段。ABY-039被特别设计以联合Affibody公司的蛋白治疗平台（Affibody®分子）和Albumod™技术，从而实现较长的半衰期，再加上它的小尺寸，提供了方便在家皮下给药的潜力。
ABY-039正在针对健康志愿者进行适应性、双盲、安慰剂对照、1期研究，评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学，并为未来研究的剂量选择提供帮助。两家公司正在评估未来开发的潜在适应证。
8 | 先天性肾上腺增生 |
NBI-74788治疗CAH的2期研究中期结果积极
图片来源：Neurocrine官网
NeurocrineBiosciences公司前不久公布了评估NBI-74788治疗经典先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH）成人患者安全性、耐受性、药代动力学和药效学的2期、非盲、概念验证研究积极的中期结果。NBI-74788是一种专有的促肾上腺皮质激素释放因子1型（CRF1）受体拮抗剂。结果表明，超过50%接受NBI-74788治疗14天的CAH患者，17-羟孕酮（17-OHP）和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平较基线至少降低50%。
该2期临床研究是一项非盲、多次给药、剂量递增研究，旨在评估NBI-74788治疗大约30名经典21-羟化酶缺乏症CAH成人患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究包括顺序队列设计，拥有3个NBI-74788剂量组，每个剂量连续给药14天。
经典CAH是一种因缺乏21羟化酶引起的罕见遗传病，会改变皮质醇和其他肾上腺类固醇的产生，导致肾上腺功能不全、肾上腺过度生长和雄激素水平过高。如果不进行治疗，经典CAH会导致患者盐分流失、脱水，最终死亡。经典CAH在美国影响大约2-3万人。
9 | 范可尼贫血 |
RP-L102治疗FA的1期试验完成首名患者给药
图片来源：Rocket官网
Rocket公司最近宣布，RP-L102治疗范可尼贫血（Fanconi Anemia，FA）的非盲、1期临床试验，在斯坦福大学医学院权威和治疗医学中心（Center for and Medicine）完成首名患者给药。
RP-L102是Rocket公司为治疗FA患者开发的基于慢病毒载体（LVV）的基因疗法，正在欧盟进行1/2期临床试验研究。RP-L102获得了FDA授予治疗A型FA的孤儿药、快速通道和再生医学先进疗法（RMAT）资格认定以及欧洲先进疗法药品（ATMP）分类和孤儿药资格认定。
FA是一种罕见儿科疾病，其特征是骨髓衰竭、畸形和癌症易感性。FA患者的主要死亡原因是骨髓衰竭，通常在10岁前发生。异基因造血干细胞移植（HSCT）可纠正FA的血液学成分，但需要清髓性预处理，这对患者是剧毒性的，因此并不总是可行。
10 | 肝豆状核变性 |
辉瑞和Vivet公司将合作开发WD的专有药物VTX-801
Vivet公司和辉瑞公司（Pfizer）前不久宣布，辉瑞收购Vivet公司15%的股权，并获得收购所有流通股的独家选择。辉瑞和Vivet公司将合作开发肝豆状核变性（Wilson disease）专有药物VTX-801。
肝豆状核变性是一种毁灭性、罕见、慢性、潜在危及生命的铜转运受损肝病，会导致严重的铜中毒。该病可能引发多种合并和严重的肝脏、神经和精神症状，具有致命性，只能通过肝移植治愈。现有的治疗方法对许多患者疗效不佳或有严重副作用。
11 | 远端肾小管酸中毒 |
Advicenne公司ADV7103治疗dRTA的上市许可申请
图片来源：Advicenne官网
Advicenne公司前不久宣布，已向EMA提交其领先候选药物ADV7103治疗远端肾小管酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA）的上市许可申请（MAA）。此次申请以关键3期临床试验（B21CS）及其24个月扩展研究（B22CS）的积极结果为基础，预计将于2020年年中获得批准。鉴于患者数量（稀少）而且缺乏获批疗法，ADV7103之前于2017年获得了欧洲的孤儿药资格认定。
dRTA是一种罕见病，其特征是无法通过肾脏排泄代谢产生的酸。过多的酸因而在血液中积聚，导致pH值失衡（酸中毒）和多种其他并发症，包括儿童生长迟缓和佝偻病（一种影响骨骼发育的疾病）以及一系列代谢紊乱，比如低钾水平（低钾血症）、高钙水平（高钙血症），以及尿液中钙水平升高（高钙尿症）导致肾结石、肾脏钙沉积形成（钙质沉着症）和可能的肾衰竭。无论是遗传还是因自身免疫性疾病所导致，据估计dRTA在欧洲影响3万人，在美国影响2万人。
12 | 遗传性线粒体疾病 |
KL1333的1a/b期临床研究招募首名受试者
图片来源：NeuroVive官网
Neuro公司最近宣布，KL1333的1a/b期研究已经筛选并招募首名健康志愿者。该研究的主要目的是进一步在健康志愿者和遗传性线粒体疾病（geneticmitochondrial disease）患者中评估KL1333的安全性以及多次给药后如何代谢。
遗传性线粒体疾病是影响细胞能量转化能力的代谢性疾病。取决于受遗传缺陷影响器官，这些疾病会有不同的表现，并被视为综合征。据估计每10万人中有12人罹患线粒体疾病。线粒体疾病通常在儿童早期出现并导致严重症状，比如智力迟钝、心力衰竭和节律紊乱、痴呆、运动障碍、中风样发作、耳聋、失明。
KL1333是细胞能量代谢中心辅酶NAD+细胞水平的强效调节剂，目前正在1期临床研究中进行评估，并已经获得美国和欧洲孤儿药资格认定。KL1333得到韩国Yungjin Pharm公司的授权。
13 | 高甘油三酯血症 |
ARO-APOC3的1期研究开始给药
图片来源：Arrowhead官网
Arrowhead公司最近宣布，ARO-APOC3的1期临床研究完成首批患者给药。ARO-APOC3是一种靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）、基于RNAi的研究性药物，正在开发用于治疗高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）。
AROAPOC31001（NCT03783377）是一项1期、单次和多次给药剂量递增研究，针对成年健康志愿者、高甘油三酯血症患者和家族性高乳糜微粒血症综合征（Familial Chylomicronemia Syndrome，FCS）患者评估ARO-APOC3的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。该研究设计为招募63名受试者。
FCS是一种严重的罕见遗传病，发病率为1/1000000，通常由单个基因突变引起甘油三酯水平极高，超过900 mg/dL，占所测甘油三酯值的前0.1%。这种严重升高会导致各种严重症状和体征，包括致命的急性胰腺炎、慢性每日腹痛、II型糖尿病、肝脂肪变性和认知问题。目前缺乏有效的治疗方法。
14 | 炎症性肠病等 |
Synthetic Biotic™的开发合作的新阶段
图片来源：Synlogic官网
Synlogic公司最近宣布，与全球生物制药公司艾伯维（AbbVie）合作开发炎症性肠病（inflammatorybowel disease，IBD）口服Synthetic Biotic药物的研究工作推进到领先优化阶段。
Synlogic公司正基于其专有药物开发平台开发一类新型活性药物Synthetic Biotic药物，利用合成生物学的工具和原理，对有益微生物进行基因工程改造，使其执行或递送因疾病而缺失或受损的关键功能。Synthetic Biotic药物设计为作用于局部，但对治疗疾病有系统性效果。Synlogic公司的两个领先项目SYNB1020和SYNB1618都是口服给药的，分别用于治疗因肝损伤或遗传病导致的高氨血症和苯丙酮尿症。
Synlogic公司还在开发SYNB1891作为治疗癌症的肿瘤内给药SyntheticBiotic药物。此外，该公司正在利用其平台的广泛潜力，为治疗肝病、炎症和免疫疾病创造其他Synthetic Biotic药物，包括与艾伯维合作开发的IBD疗法。
15 | TDT或重症SCD |
CTX001临床开发项目新进展
CRISPR公司和Vertex公司最近回顾了CTX001临床开发项目的最新进展。CTX001是一种研究性、自体、CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法，正在评估用于治疗重症血红蛋白病患者。两家公司宣布，CTX001治疗输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的1/2期临床研究完成首名患者给药。与此同时，两家公司也正在研究CTX001用于治疗重症镰状细胞病（sickle cell disease，SCD），并宣布治疗重症SCD患者的美国1/2期临床研究已经招募首名患者，预计将于2019年年中给药。
CTX001是一种研究性体外CRISPR基因编辑疗法，目前正在评估用于治疗TDT或重症SCD患者，患者的造血干细胞被设计为在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。
β地中海贫血是一种因β-珠蛋白基因突变引起的遗传性血液病，会导致β-珠蛋白产生过少或完全缺乏，而β-珠蛋白是血红蛋白的重要组成部分。SCD是一种因β-珠蛋白基因突变引起的遗传性血液病，突变会产生被称为镰状血红蛋白（HbS）的异常血红蛋白。重症SCD患者可能出现急性疼痛、急性胸部综合征、器官损伤和其他潜在并发症，包括寿命缩短。
参考来源：
1.https://ir.catalystpharma.com/news-releases/news-release-details/catalyst-pharmaceuticals-announces-publication-phase-3-clinical
2.http://ec.europa.eu/research/infocentre/article_en.cfm?id=/research/headlines/news/article_19_02_27_en.html?infocentre&item=Infocentre&artid=49929
3.https://investors.biomarin.com/2019-03-01-BioMarin-Receives-Positive-CHMP-Opinion-in-Europe-for-Palynziq-R-pegvaliase-Injection-for-Treatment-of-Patients-with-Phenylketonuria-PKU-Aged-16-and-Older
4.https://www.massgeneral.org/News/pressrelease.aspx?id=2368
5.https://www.mitochonpharma.com/news/mitochon-pharmaceuticals-awarded-orphan-drug-designation/
6.http://ir.fibrocell.com/phoenix.zhtml?c=253777&p=irol-newsArticle&ID=2392457
7.https://www.affibody.se/alexion-and-affibody-announce-partnership-to-co-develop-anti-fcrn-affibody-molecule/
8.http://phoenix.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=68817&p=irol-newsArticle&ID=2390972
9.http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=254118&p=irol-newsArticle&ID=2390948
10.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_secures_exclusive_option_to_acquire_gene_therapy_company_vivet_therapeutics
11.https://advicenne.com/press-releases/（PDF版）
12.http://publish.ne.cision.com/v2.0/Release/ViewReleaseHtml/56FA623D74FE948C
13.http://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-begins-dosing-phase-1-study-aro-apoc3
14.https://investor.synlogictx.com/news-releases/news-release-details/synlogic-announces-achievement-milestone-collaboration-develop
15.https://crisprtx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/crispr-therapeutics-and-vertex-announce-progress-clinical
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