DTI研究：母亲产前抑郁焦虑与婴儿大脑白质微结构的关系
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来自威斯康星大学的Douglas C. Dean 等人在JAMA Pediatrics上发表论文称，母亲产前抑郁与焦虑症状可能会影响婴儿大脑白质微结构。前人研究发现母亲的抑郁和焦虑会对儿童发育产生有害影响。然而，早期婴儿的大脑发育与母亲症状之间的关系在许多方面仍不明朗。该研究团队为此调查研究了101对母婴的数据，其中包括在母亲怀孕的第三阶段测量的抑郁与焦虑量表得分，和在婴儿出生一个月后采集的DTI图像。结果表明，母亲产前抑郁与焦虑症状确实与婴儿大脑DTI指标相关，而且不同性别的婴儿的白质纤维微结构对母亲的抑郁和焦虑症状有不同的敏感性。该研究团队认为了解其潜在的神经生物学变化的时机对未来治疗和干预具有重要价值。
关键词：DTI 孕妇婴儿 抑郁 焦虑 NODDI
背景
如今，抑郁与焦虑经常侵扰孕期妇女，这些症状不仅影响着孕期妇女本人，而且对她们的后代也构成重大威胁。越来越多的研究者认识到产前母亲的压力、抑郁和焦虑会影响胎儿发育中的大脑，特别是白质微结构。白质是由髓鞘和轴突组成的，它们负责连接大脑区域和神经间的交流，并在整个生命中不断成形。这种长期的成熟使得白质容易受到生命早期的影响，这可能会对后续的发育产生连锁效应。有研究认为抑郁和焦虑症状的后遗症可能会影响母亲对痛苦的生理反应，扰乱其宫内环境，从而对胎儿的脑发育发育产生不利影响。越来越多的证据表明，母亲产前抑郁和焦虑与儿童的不良反应有关，包括消极反应增加、情绪和行为困难、言语智商降低和身体健康问题。这种儿童适应不良的起源可能有神经生物学基础，但是母亲的抑郁和焦虑症状影响神经发育改变的程度和时间点还尚不清楚。
在以前的研究中，DTI被用来表征大脑的微观结构。虽然DTI信息丰富，但缺乏微结构特异性。神经突起内分散度和密度成像( NODDI )等技术可以提供更好的特异性，从而对白质改变有新的认识。
因此，为了进一步了解产前母亲抑郁和焦虑症状与婴儿脑白质微结构之间的关系，该研究团队大范围地对症状严重程度不同的母亲进行了检查，也对其后代进行了磁共振脑影像数据的收集，并使用DTI和NODDI评估婴儿白质微结构。先前的研究表明产前母亲的抑郁和焦虑症状对男性和女性的胎儿影响不同，所以该研究团队还将婴儿性别纳入研究中。
方法
该研究团队在149名母亲怀孕第28周和35周收集了其抑郁量表得分(EPDS )和特质焦虑问卷得分( STAI )。EPDS和STAI测量当前的症状水平，分数越高表示症状水平越高。分数与母亲自我报告症状的内部一致性很高(α = .86 at 28 weeks and α = .84 at 35 weeks for depression and α =.85 at 28 weeks and α = .84 at 35 weeks for stateanxiety)
表1.母亲产前28周与35周抑郁焦虑量表得分的相关
之后，该研究团队利用GE公司3T MRI搭配32导线圈对婴儿的脑影像数据进行了采集，扫描时婴儿1个月大，婴儿处于自然的、无诱导睡眠中。该研究团队利用医用真空固定袋( CFIMedical Solutions)和泡沫垫被来限制升降运输过程中的运动。该研究团队还降低扫描梯度幅度和转换速率，使用消音孔插件、延展性耳塞和新生儿耳罩( MiniMuff; Natus Medical Inc)等工具，并利用电动耳机(MR Confon)在图像采集过程中播放白噪声来保证采集工作正常进行。
脑影像数据处理与分析
DTI数据预处理包括：
1）人工检查DWI数据质量。
2）进行涡流矫正和头动矫正.
3）除去非实质信号（如：3dSkullStrip），估计扩散张量的过程中去除了异常点，同时估计了FA（各项异性）、MD、RD、AD值。NODDI模型也适用于弥散加权成像数据。研究团队估计了胞内或限制性扩散部分的体积分数(νIC )、各向同性扩散部分的体积分数(νISO )和ODI（orientation dispersion index）。限制性扩散是因于受到轴突和树突限制；因此，νIC被解释为神经轴突密度的一个指数，而脑脊液或各向同性扩散的指标为νISO。ODI量化轴突方向的角度变化(即分散和扇形)，并对纤维的连贯性程度比较敏感。婴儿的FA图通过变换与研究特定模板对齐。DTI和NODDI变量图被引入到与研究特定的template空间中（smoothed with a 5-mm full-width,half-maximum Gaussian filter.）。
统计方法
统计分析使用一般线性模型( GLMs )来测试孕期症状(抑郁和焦虑症状的综合)与1个月婴儿脑白质微结构的关系。性别×症状交互作用和性别特异性GLMs也被用来检验男婴和女婴白质微结构对孕期母亲症状的敏感差异程度。对每个DTI ( FA、MD、RD和AD )和NODDI (νIC和ODI )量进行了体素相关的GLMs分析，并且仅限于白质(参加补充材料图1 )。之后又对此进行了多重比较矫正。婴儿年龄(校正为40周妊娠)、母亲教育水平、家庭总收入和1个月的母乳喂养状况被用作控制潜在混杂影响的协变量。计算每个参与者的平均体积-体积平移和旋转指数，并将其包括在内，以确定运动不会混淆关联。婴儿性别作为协变量被包括在整个样本的分析中。
结果
由于被试数据缺失等原因，只有101对母婴的数据纳入分析，其详细信息见下表。
表2. 101对母婴的社会人口学特征
母亲抑郁与焦虑症状和白质微结构之间的联系
该研究团队发现以下区域的白质纤维MD，AD，RD值与母亲产前抑郁与焦虑症状正相关，包括右半球的上、下、后冠状放射束，外囊，背外侧前额叶皮层下的白质纤维（见图1）。而且该研究团队还发现右脑上纵束和视放射的RD也与母亲产前抑郁与焦虑症状正相关。另外，外囊、前内囊、上冠状放射束，以及顶叶与前额皮质的白质纤维的FA值与母亲产前抑郁与焦虑症状负相关（参见补充材料图2）。
图1. 母亲抑郁焦虑症状与婴儿弥散指标的相关
母亲的抑郁和焦虑症状与额叶区域的νIC负相关（图2），与右半球中包括额上、中、下回和前、上、下冠状放射束的白质纤维的νIC关系更为密切。此外，抑郁与焦虑症状与右半球的外囊和双侧额外眼眶回、前中央和后脑回的白质纤维νIC有负相关。
图2.母亲抑郁焦虑程度的增长与婴儿轴突密度的下降
婴儿性别与母亲症状和大脑微结构的联系
该研究团队发现婴儿性别与母亲症状在以下脑区的白质纤维FA中交互作用显著，包括冠状放射束、后内囊等（图3A）。婴儿性别与母亲症状在以下脑区的白质纤维的vIC（图3B）和ODI(图3C)中交互作用显著，包括丘脑后放射、海马附近的白质纤维等。这些结果表明，男婴和女婴对母亲孕期的抑郁与焦虑症状有着不同的敏感性，母亲抑郁和焦虑症状越严重可能导致女婴某些白质纤维的FA值和νIC值越低，而可能导致男性某些白质纤维的FA值和νIC值越高。对男性和女性的DTI和NODDI的单独分析揭示了在不同的白质区域有几个显著的与母亲症状相关（参见补充的图3）;然而，在进行了多重比较矫正后，这些关系并不显著。
图3.母亲抑郁焦虑症状与白质微结构的联系(男vs女）
讨论
该团队认为这项研究还是有局限性的。首先，尽管他们的发现表明母亲产前抑郁或焦虑症状和婴儿脑白质之间可能存在关联，但该研究设计限制了研究者们区分环境和基因影响的能力。在未来可以进行类似的双生子的研究，以便使区分这种影响成为可能。其次，研究者们认识到区分产前和产后环境影响的困难。虽然在1个月时就获得了神经影像数据，并控制了影响神经发育的因素，但是出生后的一段时间已经开始影响1个月的发育。第三，研究的横断性质限制了他们研究婴儿大脑发育轨迹与产前母亲抑郁和焦虑症状的可能。此外，其他远侧因素也可能与母亲的抑郁和焦虑有关，这反过来又会影响大脑的早期发育。
一句话总结：该研究团队认为处于第三阶段孕期母亲的抑郁与焦虑症状可能影响胎儿的白质发育，从而导致婴儿白质微结构的异常，而且产前母亲抑郁和焦虑症状对男婴和女婴的白质微结构有着不同的影响。
参考文献：Dean, D. C., Planalp, E. M., Wooten, W., Kecskemeti, S. R., Adluru,N., Schmidt, C. K., ... & Styner, M. A. (2018). Association of PrenatalMaternal Depression and Anxiety Symptoms With Infant White MatterMicrostructure. JAMA pediatrics.
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