JAMA Psychiatry：不良环境对青年人的心理状态、行为表现和脑发育的影响

Original 杨晓飞思影科技 2022-04-16

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宾夕法尼亚大学的Raquel E. Gur教授及其研究团队，利用样本量高达9498的费城神经发展队列研究（不同于一般的纵向研究，属于纵向展开但不是同一个被试）数据库（PNC），收集了1601名青年人的脑影像数据，从社会经济地位（socioeconomic status,SES）和创伤性应激事件（ traumatic stressful events ,TSEs）的经历两个方面研究环境对年轻人的心理、行为和脑发育的影响，结果表明低SES（低社会经济地位）和TSEs（创伤性应激事件经历）是影响认知神经发育和脑结构及功能的独立因素，低SES和经历过TSE的青年人具有较早的生理发育和脑发育特征。研究进一步强调了环境因素对神经发育影响的重要性，研究结果发表在JAMA Psychiatry杂志。

研究背景：低社会经济地位(L-SES)和创伤性应激事件(TSEs)的经历是行为缺陷、大脑发育异常和加速成熟的环境因素。然而，这些环境因素的相对贡献却还未得到充分的研究。

研究目的：比较L-SES和TSEs与精神病理学、青春期发育、神经认知和大脑成熟方面的多模态神经成像指标之间的关系。

研究方法设计：费城神经发展研究中心通过费城儿童医院网络招募参与者，获得他们的精神病理学、神经认知和神经成像数据。数据收集从2009年的11月5日到2011年的12月30日，共招募了9498例被试，年龄8 - 21岁，身体健康，英语流利，其中5298例为欧洲裔，3124例为非洲裔和1076例其他区域的，这些被试在经济状况方面是多样的。对随机选择的子样本(n = 1601)进行多模态神经成像。

数据测量和采集：

(1)以学龄儿童情感障碍和精神分裂症量表为基础，采用结构化访谈法对临床指标包括精神病理学在内的多种指标进行评估，并采用Tanner量表对青春期发育进行评估;

(2)神经认知发育由宾夕法尼亚大学计算机神经认知组评估;

(3)采集脑结构和功能的多模态磁共振成像数据。

研究结果：共有9498名被试参与了分析(4906[51.7%]女性;平均年龄(SD) 14.2[3.7]岁)。在临床上，L-SES和TSEs与更严重的精神症状、焦虑/抑郁、恐惧、外在行为和精神病谱系相关。L-SES显示出较小的效应影响（对外化行为的影响最高，0.306 SD;95% CI，0.269 to 0.342），TSEs表现大的效应影响，在女性影响表现为患焦虑症/抑郁症的风险最高，对男性而言患精神病谱系疾病的风险最高。两者都与青春期提前有关。在认知方面，L-SES对较差的执行能力有中等程度的影响，对复杂认知的影响最大，而TSEs与较好的记忆力有关，同时还和较差的复杂推理能力有关。环境因素与大脑的结构和功能之间有共同而明显的联系。从结构方面看，两者都与较低的灰质体积有关，其中TSEs与更高的灰质密度变化有关。从功能上看，两者都与较低的大脑局部血流量（CBF）和一致性以及大脑的加速成熟有关。

结论：Low SES and TSEs和临床症状、认知发展以及大脑的结构和功能指标的变化都有着共同和独特的相关关系。其他的环境因素与身体特征和大脑发育以及青春期的提前有关。这些发现强调了识别和预防那些与神经发育相关的不良环境条件的必要性。

研究简介

关于环境对认知、脑结构和功能影响的报道屡见不鲜，但是仅仅是关注低SES或者低TSEs单个方面的影响，而两者通常是相关的但又存在差异。许多研究已经关注过童年负性经历对精神疾病（比如：TSEs对抑郁）、创伤后应激障碍和精神病的影响。认知领域最初研究了SES和IQ和教育程度的关系，随后越来越多的研究其与脑的关系。低SES意味着额顶功能缺陷，包括语言和执行功能缺陷。一些大样本的研究表明家庭收入和父母的教育水平和一些语言功能、执行功能和空间技能的脑区有关。进一步研究发现，SES调节着年龄相关的一些脑区（比如语言区），脑体积和白质FA值。

创伤性应激事件不仅与精神障碍的严重程度有关，而且与认知神经的缺陷及脑结构和功能的异常有关。表现为压力感知的脑结构变化（比如海马体积减小），情绪加工和执行功能的脑区激活异常。应激加速学说认为压力和早熟及DNA甲基化有关。一些学者研究了成熟和脑的关系，以及精神病理学的关系。但是目前的研究没有系统的评估环境的影响。值得注意的是认知缺陷的神经基础和精神病理学改变及延迟发育存在密不可分的关系，因此作者力求探讨精神病学、认知和脑发育三者之间的关系。于是，作者利用了费城神经发展队列数据库（PNC）探讨环境对精神疾病、认知、脑结构和功能及早期发育的影响。

研究方法

数据收集从2009年的11月5日到2011年的12月30日，共招募了9498例被试，年龄8 - 21岁，身体健康，英语流利，其中5298例为欧洲裔，3124例为非洲裔和1076例其他区域的，这些被试在种群背景和经济背景方面是非常多样的，这给研究环境因素对各方面的影响带来了极大的有利和有效性。对随机选择的子样本(n = 1601)进行多模态神经成像。

2.1指标测量

精神病评估：采用学龄儿童的情感障碍和精分结构化量表（GOASSESS）调查儿童在焦虑痛苦，恐惧，精神病和外在行为方面的表现。并依据得到的数据对被试进行多个维度的评估和分类。

青春期：采用Tanner自填式问卷进行第二性征的自我报告，共有5个阶段。

环境风险测量：SES的测量来自2010的人口统计调查的地区数据，因为没有个体水平的SES数据，因此采用统计调查的地区数据进行计算。该指标和种族及父母亲的教育存在相关关系，因此采用地域的婚姻、收入等指标衡量SES大小的指标。SES综合得分的计算见表1。TSEs采用的是GOASSESS，检测是否经历自然灾害、担心亲近的人被残害等8个条目，总分范围为0-8分，得分越高表明经历的创伤性事件越多。

认知评估：认知评估包括执行功能（注意、灵活性和工作记忆）、情景记忆（语言、面部和空间记忆）、复杂认知（语言推理、空间加工、非言语推理）和社会认知（情绪识别、情绪辨别和年龄辨别）的准确率和反应时。反应时采用z得分进行统计，并乘以-1（这样做的目的是让更高的数字表示更快的响应时间），2次得分的平均值作为效率指标。

神经影像：采用西门子3.0T机器采集图像，作者使用了一个图像质量程序来应用于不同的模式，使用了一个精确的多地图集标记程序，然后通过一个标准化工具（Advanced Normalization Tools，ANTs，不会可以来学啊，朋友，直接点击：第七届磁共振脑影像结构班(南京））实现关键标记融合，并实现了全脑的解剖分割。脑结构指标包括脑体积，灰质密度、平均弥散和FA等指标，脑功能指标包括Reho和ALFF。

采集标准：T1加权采集结构像，TR1810 ms; TE3.51 ms; FOV 180x240 mm; 矩阵大小为192x256; 160层，层厚1mm;反转角度9度；体素大小为0.93 x0.93 x 1.00 mm。其他的采集参数文章没有细说，应当是普通的采集参数。

数据预处理：T1像处理，为了将大脑分成解剖学上定义的区域，作者使用了一种先进的多图谱标记方法。具体为使用了24个OASIS数据库中根据神经形态学被手动标记过的青少年T1加权像，使用最优的Syn异态配准算法配准到每个被试的T1加权图像上，使用联合标签融合的方法将这些标签（label）集合成为最后的分割图像。每个脑叶的体积是通过所创建的脑叶与之前从ANTs的皮质厚度计算模块中得到的脑灰质分割之间的交集来确定的。为了提高配准的精度和准确性，作者使用来自140名PNC参与者的数据创建了一个自定义的青少年模板和先验组织，这些数据按年龄和性别进行了平衡。然后使用ANTs中的皮层处理部分，进行了以下处理，大脑提取、N4偏场校正、Atropos组织分割以及SyN异态配准。最后，使用Atropos算法计算灰质密度，然后迭代分割通过3-class K-means方法实现分割。并且对图像质量进行了严格的控制。

DTI（白质指标处理）：使用FSL工具包进行处理，包括头皮剥离，涡流矫正，线性配准，最后提取了FA指标和MD指标。然后将这些数据转化为DTI-TK格式，使用来自PNC样本的14个代表性的DTI图，这些图像的质量被认为是很好的，来帮助从张量数据中生成一个模板。将这14个DTI图像平均为一个初始图像，然后将这个14个图像的数据以迭代的方式配准到此模板。与标准的基于强度的配准算法不同，这个过程利用了全部张量信息，利用刚性、仿射变化和异形配准的迭代来最好地对齐底层的白质纤维束，从而生成一个连续改进的模板。最终形成了一个高分辨率的模板，并用DTI-TK来把其余的数据配准到这个本次研究特有的模板。FA和MD值是通过研究特定的白质骨架计算出来的，然后将ICBM-JHU WhiteMatter Tracts和Harvard-OxfordAtlas配准到研究专用的模板中（使用ANTs）。使用FSL的fslmeants从这些roi中FA、MD。最终分析中包含的图像通过了严格的质量评估程序。

静息态数据：静息态数据处理同样使用FSL软件，首先利用FSL的FUGUE功能对磁场不均匀性引起的畸变进行校正，然后移除前四张图像，之后进行头动矫正。时间层矫正则使用了AFNI的3DDESPIKE功能，然后进行了去线性趋势，然后使用两次配准法将图像配准到本次研究特用的模板上。之后对36个协变量进行了回归。最后，进行了0.01 and 0.08 Hz.的带通滤波。在提取玩ReHo指标后，进行了半高宽为6mm的高斯平滑。然后，在这个基础上提取了ALFF指标。

CBF处理：仍然是使用FSL软件，使用B0图以及FUGUE功能进行图像变形矫正，然后移除前四张图像。使用MCFLIRT进行时间序列矫正，然后使用BET功能剥脑，最后是6mm的高斯平滑。使用ASL工具的控制标签对CBF进行量化，在此之前，T1弛豫参数是根据年龄和性别来建模的。该模型解释了T1弛豫时间随年龄和性别的不同而不同的事实，并被证明可以提高发育样本结果的准确性和可靠性。采用基于边界的配准方法将CBF图像与T1图像共配准，并在每个分割区域内对区域CBF值进行平均。本分析中纳入的受试者的头动位移较低，即平均相对位移小于2.5mm。

表1 SES综合指标构建的维度和权重

2.2统计分析

研究的因变量包括:

1）临床指标得分：包括情绪/焦虑、恐惧、外向行为得分和精神病谱系得分；

2）认知水平得分：执行功能、情景记忆、复杂认知和社会认知；

3）神经影像指标：灰质体积，脑血流（CBF），基底核/纹状体、边缘系统、额叶、顶叶、颞叶、枕叶等结构的平均弥散系数、ReHo和ALFF及白质的FA。

采用重复测量混合模型进行数据分析，其中自变量为SES和TSEs，协变量包括性别和种族（固定因子）。临床指标、认知神经得分和脑指标作为个体内变量。并进一步探讨了发现的低SES和TSEs之间显著的交互作用，将处于L-SES组得分低于三分位的个体与其余样本进行了比较。采用logistic回归分析青春期的依赖指标达到第5阶段的比例。

采用随机森林回归分析探讨了SES和TSEs与脑发育的关系。首先使用随机森林回归算法来估计良性样本（即没有经历过L-SES和TSE的被试）的成人期(二分年龄，8-17岁vs . 18岁)，这样做的目的是通过这样的训练得到一个标准状态的年龄分类特征。然后将该模型应用于整个样本(所有环境类型)，以获得一个估计的年龄类别(成人vs非成人)，然后使用年龄、性别、种族、TSEs和SES(所有two-way交互作用)对这些值(成人大脑与非成人大脑)进行逻辑回归。显著的年龄×L-SES或年龄×TSEs的交互作用表明TSEs或L-SES组的大脑发育早熟。所有组间效应的差异使用fisher-z检验确定。所有的检验都使用显著性水平为双侧p<0.05，除了有需要进行多重比较矫正的数据。

三、结果

性别和环境的分层人口学特征如表2所示。

表2 不同分组比较的人口学特征

3.1环境和临床指标的关系

临床症状：

TSEs对临床指标的影响要大于SES的影响，因为其效应值（标准化得分）较大。低SES的效应值较小（约为0.2个标准差，），具有1个TSEs的效应值约为0.4个标准差，2个TSEs的效应值最大（＞0.8个标准差），见图1A。女性在情绪/焦虑得分较高，男性在精神病维度得分最高。交互作用分析表明TSEs的影响强度要大于SES，而且TSEs越多的女性其情绪/焦虑和精神病症状就越严重，相反男性在外显行为上的得分越大（看斜率），见图1A。

发育阶段：

年龄和SES及TSEs的交互作用表明，低SES和具有2个以上TSEs的群体其发育较早的比例较高，主效应大小分别为-1.23和0.57.

3.2环境和认知维度的关系

SES*TSEs*认知的交互作用结果表明，低SES的认知得分较低，特别是复杂认知维度的得分最低（-0.5个标准差），记忆得分相对较高；2个以上TSEs的人群具有较低的复杂认知能力（-0.109个标准差），具有较高的记忆得分（0.129个标准差），见图1C。

图1 SES和TSEs与临床症状、发育情况和认知情况的关系

3.3环境和神经影像指标的关系

低SES具有较低的白质体积和灰质体积，效应值较小（0.2-0.4个标准差）。TSEs和白质体积及脑体积无关，但是随着TSE的增加，边缘系统和额叶的体积成比例减小，效应值大于4个标准差。低SES具有较低的灰质密度，较少的TSEs经历者灰质密度值更大。低SES和TSEs的基底核和边缘系统具有较低的平均弥散系数，但是低SES在颞叶和枕叶具有较高的平均弥散系数，TSE值越大，小脑和顶叶的弥散系数越大。低SES和TSEs的脑区血流量减少。低SES的ReHo和ALFF值也减少，以额顶区最为显著，但是TSE以额顶区的ReHo值降低最为显著。SES和FA不存在显著的相关关系，但是TSE和一些勾束的FA存在显著的相关关系，见图2.

图 2 SES和TSE与影像指标的关系

注解：B图显示的是基于磁共振成像检验后的结果，显示了L-SES与、1TSEs组以及2TSEs组减去良性被试组的相应大脑指标得到的效应大小的差异。图像显示的z =86这一位置，其他位置的图像在(https://pennbbl.github.io/ers/index.html)这里，点点点。

3.4环境和脑发育的关系

L-SES和TSEs都与大脑的加速成熟有关，这表明在年龄低于18岁的人群中，被错误分类为成年人的比例较高。其中，低SES的群体把自己归为成人的比列更大，且在男性中更为显著，见图3.因变量之间的相关系数，矩阵见图4.。

图3 相对实际年龄估计的成人年龄所占比例

图4 因变量之间的相关系数矩阵

总结：综上所述，本研究综合了SES（低社会经济地位）和TSEs（创伤性应激事件经历）两个方面探讨了环境对临床症状、认知、脑结构和功能等多个方面发育和变化的影响，结果表明TSE相对SES的作用更强，对不同维度的影响表现出一致性和差异性。研究进一步强调了环境因素对神经发育影响的重要性，为识别早期危险因素，开展早期预防提供了重要借鉴。

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