PNAS:童年创伤经历与重度抑郁症患者异常脑功能连接有关
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近日，来自宾夕法尼亚大学的Yu等人在PNAS发文表示：童年创伤经历，维度症状与MDD患者异常的网络连接模式有关。静息态功能连接可以解释抑郁症症状的神经生物学基础，并且可能成为有效诊断抑郁症的神经生物学指标。重度抑郁（Patients with major depressive disorder, MDD）在临床症状上通常会表现出异质性，且其神经生物学基础目前仍不清楚。已往针对MDD的脑网络研究较为一致地发现MDD患者存在异常的静息态功能连接模式，具体表现为额顶网络(FPN)内部的连接降低、默认网络(DMN)内部的连接增强，以及这两大网络之间的连接增强。
该研究基于多中心大数据，考察了189名MDD患者相比39名健康对照组被试在额顶网络(FPN)、默认网络(DMN)内部，以及这两大网络之间的异常连接模式。结果发现，相比对照组，MDD患者的脑网络存在以下特征：
（1）在三个任务相关激活网络中表现出较低的网络内部连接模式：额顶网络（FPN），背侧注意网络（dorsal attention network, DAN），带状盖网络（cingulo-opercular network, CON）；
（2）在两大自发网络中表现出较高的网络内部连接模式：默认网络（DMN）和凸显网络（salience network, SAN）；
（3）在两大感知网络中表现出较高的网络内部连接模式：感知运动网络（sensorimotor network, SMN）和视觉网络（visual network, VIS）。
此外，研究结果还表明MDD患者在这些网络之间的连接发生了改变。在MDD患者中，童年创伤经历和临床症状与7个网络内部和网络之间的连接有关，这7个网络包括：DAN, FPN, CON, 皮层下区域, 腹侧注意网络，听觉网络，视觉网络和感知运动网络。
关键词：童年创伤；维度症状；重度抑郁症；网络连接；静息态网络
1. 研究背景
重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，其特点是临床症状表现出异质性，包括持续的抑郁心境、兴趣缺乏、低自尊低、体重变化、失眠或睡眠过度以及认知功能（注意和记忆）紊乱等。此外，童年的早期经历，包括身体、性和情绪虐待，身体和情感忽视，都被发现与抑郁或焦虑障碍的发生和持续有关。但是，抑郁症维度症状的神经生物学基础目前仍不清楚。
从脑网络的角度对人类大脑这一复杂的神经系统进行研究，从而揭示静息态网络在大脑功能和疾病中所扮演的角色是十分必要的。以往研究发现抑郁症与多个静息态脑网络的异常有关。比如，脑成像研究较为一致地发现MDD患者表现出额顶网络（FPN）内部连接的减弱，默认网络（DMN）内部连接的增强，以及这两个网络之间的连接减少。其中，额顶网络（FPN）与注意和情绪的执行控制有关，而默认网络（DMN）与内部导向注意、自我参照加工有关。因此这两大网络的异常与MDD患者最为相关。此外，也有一些研究报告MDD患者在凸显网络（SAN）和背侧注意网络（DAN）的功能异常。最近一项基于556名MDD患者和518名健康对照组的元分析发现MDD患者在DMN、FPN、SAN、DAN等多个网络存在功能连接的异常。此外，这些网络的异常与MDD患者的抑郁程度、病程、治疗效果有关。但是，还没有研究采用多变量的方法同时考察上述多个大脑网络与抑郁症临床测量的项目水平（item-level）数据间的关系。
该研究首先比较了MDD患者与对照组在大脑网络上的差异。接着，针对MDD患者，采用多变量的方法考察了大脑网络与大量临床测量指标（由聚类分析得到）的关系。具体来说，采用一个包含了189名抑郁症患者和39名健康对照组的脑成像数据库的多中心数据。此外还考察抑郁症患者的大脑网络属性与其临床症状之间的关系，包括抑郁（一般抑郁、快感缺失抑郁）、焦虑、人格特点（神经质、外倾性、开放性、宜人性、责任心）、自杀倾向和童年创伤经历（身体虐待/忽视、情感虐待/忽视、性虐待）。上述临床症状通过213个项目水平的调查问卷测量。
研究人员假设：
（1）在系统水平的连接分析中，相比于对照组，MDD患者会在静息态功能网络表现出连接模式的异常，包括默认网络（DMN）、额顶网络（FPN）；
（2）大脑网络内部和网络之间的静息态功能连接的多变量模式与抑郁症的临床表现有关，其中，基于数据驱动的形式，对项目水平的问卷进行聚类分析得到抑郁症患者的临床指标。为了验证假设（2），采用典型相关分析（canonical correlation analysis, CCA）考察静息态功能连接和项目水平的临床数据之间的多变量相关。最近来研究表明，CCA是一种强大的多变量分析方法，其旨在识别两组变量之间的最大相关性集群，可以用于检测脑功能、脑结构连接与行为测量之间的关系。该研究是目前第一个使用CCA方法探讨抑郁症患者的脑功能连接与项目水平的临床数据之间的多变量关系的研究。
2. 研究方法
2.1 核磁数据采集
在四个站点采集数据，相应参数如表1所示，每个被试共采集了总时长为12分钟的静息态数据。
表1：4个数据采集点核磁扫描参数
2.2 功能网络分析
研究人员根据Power et al (2011)的模板将每个被试的大脑分为264个子区域，使用Wavelet coherence估计被试在所有两两区域之间的功能连接。采用ComBat harmonization approach方法对数据采集点差异进行校正。根据Power et al (2011)等人的研究锁定了10个大尺度的静息态功能网络，这些网络包括：默认网络(DMN), 额顶网络(FPN), 显著网络(SAN), 带状盖网络(CON), 感知运动网络(SMN), 视觉网络 (VIS), 背侧注意网络(DAN), 腹侧视觉网络(VAN), 听觉网络(AUD), 皮层下网络(SUB)。之后，计算了这10个网内部之间的功能连接；也计算了10个网络两两配对之间的连接，以及每1个网络和其它所有网络之间的功能连接(one-versus-all-others)。
2.3. 人口学信息和网络矩阵的组间比较
人口学信息（年龄、受教育水平）用双样本T检验进行组间比较。性别间差异比较采用卡方检验。在网络构建分析之前均对所有静息态数据的头动影响进行了处理。使用广义线性模型（GLM）对每一个网络矩阵（网络内部，每一个网络vs其它所有网络，配对网络间）进行组间比较，其中年龄、性别和头动作为协变量。多重比较结果（网络内部，每一个网络vs 其它所有网络，配对网络间）的P值均经过FDR校正。
2.4 项目水平的临床数据的聚类分析
所有的被试都回答了9个问卷中的共213个项目水平的测试。研究人员使用K-means clustering方法对213个项目进行聚类分析。聚类分析得到以下几个四个因子：（1）性虐待；（2）身体和心理的虐待和忽视；（3）焦虑痛苦；（4）积极品质；
2.5 典型相关（canonicalcorrelation analysis, CCA）分析
研究人员使用CCA的方法将抑郁症患者的临床数据和静息态功能连接进行相关分析。变量包括：网络内部的连接，网络之间的连接，回归掉年龄、性别和头动。其它变量包括：每个被试在聚类分析中得到的4个因子上的得分。CCA分析提供一系列的模式，最大程度地将网络变量和临床症状进行相关。
3. 研究结果
（1）被试的人口学信息和临床测量指标
表2表明抑郁症患者和健康对照组在年龄、性别、受教育水平等方面的差异不显著。但是在一系列的抑郁症相关测验中组间差异均达到显著。
表2：被试的人口学信息和临床测量指标
n =被试数量; MDD =重度抑郁患者; SD =标准差; n.a. = 数据缺失; QIDS =抑郁症快速检测清单（quick inventory for depression symptomatology）; HAMD = 汉密尔顿抑郁评分量表（hamilton depression rating scale）; MASQ = 情绪和焦虑症状问卷（mood and anxiety symptomquestionnaire）; GD = 一般痛苦（general distress）; AD =快感缺失性抑郁（anhedonic depression）; AA = 焦虑唤醒度（anxious arousal）.
（2）抑郁症患者的网络建模
根据网络内和网络间的相关，可以将8个静息态网络分为4类：内聚连接子（FPN和DMN), 内聚非连接子（VIS和SMN), 不内聚的连接子（DAN, SAN和CON), 不内聚非连接子（SUB）。VAN和AUD的模式在两组之间存在很大的差异。具体来说，抑郁症患者的VAN和AUD分别是不内聚的连接子、不内聚的非连接子，而对照组则表现出相反的模式（详见图1A, 1B, 1C）。
图1. MDD患者（A）与对照组（B）的网络连接模式，及各网络的角色（C）。MDD患者（D）和对照组（E）在网络内部连接、网络间连接模式及组间差异（F, G）。在G中，红色线条表示MDD>Control, 蓝色线条表示MDD<Control。
（3）MDD患者与对照组在网络连接的组间比较
研究人员将网络内和网络间的连接进行组间比较。尽管FPN和DMN在两组被试中都是内聚的连接子，但是抑郁症患者在FPN的网络内部连接显著低于控制组，而在DMN的网络内部连接显著高于控制组（详见图1F和图1G）。同样的，尽管DAN, SAN, CON在两组被试中都是不内聚的连接子，但是抑郁症患者表现出更强的SAN网络内部连接以及更弱的DAN, CON网络内部连接（详见图1F和图1G）。VIS和SMN都是内聚的非连接子，在两组被试中都表现出最强的网络内部连接，郁抑症患者在这两个网络中都表现出更强的网络间连接（详见图1F）。抑郁症患者在DMN，FPN,SAN,DAN与其它网络的连接强度都显著高于控制组（详见图1F）。
研究人员还构建了网络间两两配对的功能连接，图1F表明抑郁症患者在以下的两两网络间的连接显著大于对照组：DMN-FPN, DMN-SAN, FPN-VIS, DAN-DMN,DAN-FPN, DAN-CON, DAN-VIS。相反，抑郁症患者在以下的两两网络间的连接显著小于对照组：DAN-SAN, DAN-AUD, FPN-SAN。
图2总结了抑郁症患者相比于对照组的网络模型，并同时呈现了抑郁症患者异常的网络内部连接和网络之间的连接模式。在该研究中，这些异常的连接模式包括了3个任务正激活网络（FPN, DAN, CON），2个自发神经网络（DMN, SAN），和3个感知网络(SMN, VIS以及 AUD)。
图2. MDD患者和对照组在网络内部连接、网络间连接的组间差异。
（4）MDD患者的症状与网络连接的相关模式
首先对问卷中的213个项目水平的得分进行了聚类分析，得到4个因子。CCA分析发现，只有第一对CCA模式显著，进一步分析发现，该CCA模式主要与身体和情感忽视及虐待呈现高相关，和焦虑痛苦、积极品质、性虐待呈现中等相关（详见图3A）。如图3B显示，CCA模式与55个网络变量中的7个呈现显著的相关。这7个变量分别包括：DAN, SUB内部网络连接，以及5个两两网络间的连接：DAN-SMN, DAN-VAN, FPN-DAN, CON-AUD, CON-VIS（详见图3B）。
图3. CCA分析。四个因子与第一个CCA模式的相关（A）；网络内部连接、网络间连接与CCA模式的相关（B）；第一对 CCA模式（C）；（D）CCA模式。
（5）与临床症状子维度的相关分析
为了进一步确认第一个CCA模式究竟与抑郁症患者的哪些临床症状相关，研究人员进一步进行相关分析。具体而言，将第一个网络的CCA模式与临床症状的维度得分进行相关分析。结果发现，情绪虐待和忽视与DAN-SMN间的连接强度正相关；身体虐待和忽视与CON-VIS、DAN-VAN间的连接强度正相关（见图4A）。在焦虑痛苦因子中，抑郁、快感消失、自杀、神经质、焦虑都和特定的网络呈现负相关（见图4B）。在积极品质因子中，积极情绪和外向性与SUB内部的连接强度正相关；而宜人性和责任心与CON-VIS, CON-AUD的网络间连接强度呈现负相关（见图4C）；开放性与DAN-VAN网络间的连接强度呈正相关；此外，性虐待与DAN内部连接的增强有关（见图4D）。
图4. 脑连接模式与临床测量子维度的相关：身体心理虐待和忽视（A）；焦虑痛苦（B）；积极品质（C）；性虐待（D）。
总结：该研究通过数据驱动的方法，发现了MDD患者存在临床症状特异的（symptom-specific）和系统水平（system level）的脑网络异常。相比于以往的研究，该研究将大脑网络与多个维度的临床数据进行相关分析，包括童年创伤经历、抑郁、焦虑、神经质、自杀倾向、人格特质等。更重要的是，结果表明童年创伤经历在抑郁症患者的行为-脑网络之间扮演起着非常重要的作用。
原文： Yu, M., Linn, K. A., Shinohara, R. T., Oathes, D. J.,Cook, P. A., Duprat, R., ... & Fava, M. (2019). Childhood trauma history islinked to abnormal brain connectivity in major depression. Proceedingsof the National Academy of Sciences, 116(17), 8582-8590
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