布加综合征领域首个随机对照研究：建议开通治疗常规放置支架

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《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）7月3日在线发表国际布加综合征领域的首个随机对照研究。本研究由空军军医大学西京消化病医院韩国宏教授团队完成，首次回答了布加综合征开通治疗是否应常规放置支架的问题。研究发现，球囊扩张常规联合支架置入可改善通畅性和治疗的有效性且未增加支架相关并发症。韩国宏教授团队于5月份在本刊发表论文“早期TIPS改善进展期肝硬化急性静脉曲张出血患者生存”，点击查看。

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编辑推荐

Robert Brierley

《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》主编

由肝静脉流出道阻塞引起的布加综合征（Budd-Chiari Syndrome）是肝脏血管病的少见情况，如果不加以治疗则预后较差。王秋和及其所在团队（西安空军军医大学西京消化病医院、国家消化系疾病临床医学研究中心）首次在该类患者群体中进行随机试验，探索球囊开通联合常规支架置入是否比单纯球囊开通能够降低再狭窄的风险。本研究结果表明，在预防短段狭窄型布加综合征患者术后发生再狭窄方面，球囊开通常规联合支架置入优于单纯球囊开通，可作为一线侵入性治疗的一部分。同时，作者也提示，这种方法需要验证，特别是在世界上某些地区布加综合征的潜在致病原因可能不同。

作者介绍

韩国宏

主任医师、教授、博士生导师

医学博士，内科学消化介入放射学专家，空军军医大学西京医院消化介入科主任。现任亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member），中国研究型医院学会介入专委会副主任委员，中华医学会消化学分会介入协作组副组长，卫计委原发性肝癌诊疗规范专家委员会委员（2011版和2017版）。从事肝胆胰肿瘤介入和靶向治疗、肝硬化门静脉高压，以及布加综合征、门脉血栓、特发性门脉高压等肝脏血管病介入治疗。2011年以来，以第一作者或通讯作者在The Lancet Gastro&Hepatolo、Gut、Nat Rev Gastro & Hepatol、J Hepatol、Hepatology等国际权威杂志发表SCI同行评议论文138篇。

  论文介绍  

球囊扩张常规联合支架置入治疗布加综合征改善通畅性和治疗有效性且未增加支架相关并发症

王秋和 何创业 雒博晗 韩国宏

布加综合征是以肝静脉流出道（肝静脉到下腔静脉）阻塞为主要特征的肝脏血管病[1]。由于布加综合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）发病率较低，目前尚无随机对照试验开展。国际指南推荐的布加综合征治疗策略主要依据既往队列研究结果和专家共识推荐侵入性逐渐增加的阶梯式治疗策略，即：所有患者一经诊断立即启动以抗凝为主的药物治疗；药物治疗效果不佳且存在膜性阻塞短段狭窄的患者接受单纯球囊开通或球囊开通联合支架置入治疗；上述治疗不可行或效果不佳的患者应行经颈内静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）治疗；药物治疗或介入治疗效果不佳者则应接受肝移植治疗[2]。在上述治疗措施中，单纯药物治疗效果有限，仅有约30%患者可长期获益[3]，因此介入治疗等干预更为重要。在介入治疗措施中，球囊开通治疗侵入性小且可恢复患者肝静脉流出道正常血流动力学状态，对于有短段狭窄的患者而言是介入治疗的一线选择。

然而，单纯球囊开通治疗后易发生再狭窄，术后1年内发生率可达50%[4]。而对于布加综合征患者而言，再狭窄意味着开通治疗失败，肝静脉流出道再次阻塞，原有病理改变再次出现并随之进展[5]。因此，减少术后再狭窄的发生不单纯是开通治疗的技术要求，也是改善患者临床预后的迫切需要。

早期研究表明，球囊开通联合支架置入可减少术后再狭窄的发生[6]。我中心前期开展的单中心大样本回顾性研究分析了177例布加综合征患者接受单纯球囊开通及联合支架置入治疗的结局。其中，51例患者仅进行单纯球囊扩张术，117例患者行单纯球囊扩张术联合支架置入。两组患者术后再狭窄率分别为31%和7.7%，有统计学显著性差异（p<0.001），支架置入可将再狭窄的风险降低76%，而再狭窄则是生存的独立预测因素[7]。因此，球囊扩张应联合支架置入以降低再狭窄发生率，进而改善患者生存。而目前真实世界中支架置入的指征主要为：1）反复发生再狭窄的患者在修正时置入支架；2）初次开通时选择性为术后再狭窄风险高的患者置入支架[8]。然而，对于已经发生再狭窄的患者，肝静脉流出道阻塞已经复发，原有病理学改变也随之进展，且反复扩张静脉容易导致内膜增生纤维化，影响静脉长期通畅及进一步介入治疗效果[9]；而对于选择性置入支架而言，目前尚未发现能够有效预测再狭窄的可靠指标，临床实践中对患者是否为“再狭窄高危患者”的判断多依靠术者经验，基于这些条件选择的高危患者可能不够准确。

鉴于以上情况，我们提出了研究假设：与单纯球囊开通相比，在所有患者中常规支架置入能显著减少再狭窄的发生，且手术安全性良好。基于此假设设计了本项随机对照试验。

本研究筛选西京消化病医院2014年7月至2017年9月收治的布加综合征患者。纳入标准为年龄18-75岁确诊为布加综合征且存在膜性阻塞或短段狭窄（狭窄段长度≤4cm）且Child-Pugh评分<13分。排除标准为：既往接受球囊开通或考虑不适合球囊开通的患者；肝肾功能不全及介入治疗禁忌症；并发肝癌或其他恶性肿瘤。研究最终纳入88例患者，入组患者采用1：1比例随机分入单纯球囊开通组（n=45）或联合支架置入组（n=43），单纯球囊开通组仅使用球囊扩张狭窄段，联合支架置入组使用球囊扩张后在狭窄处置入金属支架。研究主要观察终点为再狭窄；次要观察终点包括症状复发情况、治疗相关并发症、肝癌及生存。计划内随访时间点为术后1个月、3个月、6个月及此后每6个月，末次随访时间为最后一名入组患者随访满一年。

图1. 研究流程图

支架置入组与单纯球囊开通组1年及3年通畅性分别为100% vs. 76% 及 96% vs. 60%，两组患者存在显著性差异（Log-rank p<0.0001）。在Cox回归分析中，支架置入可将再狭窄的相对风险降低96%（校正后的风险比0.04，95%可信区间0.01-0.31），该结果在大多数亚组中保持稳健。另外，支架置入组患者术后症状复发率明显低于单纯球囊开通组。两组患者1年及3年无复发生存分别为95% vs. 67% 和 89% vs. 41%，log-rank p < 0.0001。Cox回归分析提示支架置入的风险比为0.23（95%可信区间0.10-0.50），即支架置入可将症状复发的相对风险降低77%。两组患者的3年症状复发的绝对危险差值为48.6%（95%可信区间31.5-65.7%）。在手术安全性方面，两组患者整体手术并发症发生率无差异（p=0.489）。值得注意的是，支架置入组患者并未发生支架断裂或支架移位等支架相关并发症，提示支架置入安全性良好。两组患者3年生存率亦无统计学差异（98%vs. 97%，log-rank p=0.550）。

图2. 单纯球囊开通组与联合支架置入组患者结局

(A) 通畅性；(B) 总生存；(C)无症状复发生存

本研究发现，使用球囊开通治疗布加综合征短段狭窄时，常规置入支架能够有效改善开通静脉的通畅性，疾病复发也随之减少。随访期内未发生支架相关并发症，手术安全性良好。

目前国际指南对于球囊开通治疗尚未推荐常规支架置入，而临床实践中主要采用为已发生再狭窄的患者置入支架或选择性为术后发生再狭窄的高危患者置入支架[2]。然而，已发生再狭窄的患者置入支架其效果可能不佳，在本研究中，12例发生再狭窄且修正中置入支架的患者中有3例再次发生再狭窄，可能与反复扩张静脉导致内膜增生纤维化有关。另外，发生再狭窄之后置入支架则意味着等待患者再次出现肝静脉流出道血流动力学障碍和原有病理学改变[10]，影响治疗效果。而为高危患者选择性置入支架的选择标准主要依靠术者经验，目前主要是肝静脉阻塞或节段狭窄置入支架。然而，本研究发现，下腔静脉或肝静脉短段阻塞或膜性阻塞亦可从支架置入中获益。这提示对所有患者常规置入金属支架可能是更好的选择。

支架置入的安全性问题主要为支架相关并发症，包括支架移位及支架断裂。据既往研究报道，支架相关并发症主要在术后2个月至2年内出现，发生率约为6-10%[11,12]。然而本研究中随访期内未观察到支架相关并发症，可能与术中尽可能确保支架位置良好稳定有关。

本研究是国际上布加综合征领域首个随机对照研究，通过证据强度高的随机对照试验设计首次回答了布加综合征开通治疗是否应常规放置支架的问题；在研究终点的选择上全面涵盖了开通手术的主要有效性指标（包括再狭窄、症状复发、静脉压力降低幅度）与安全性指标（包括手术相关并发症、生存）；在统计分析上进行多项事后敏感性分析，利用不同统计方法检验研究结果的稳健性，保证结论的可靠性。END

参考文献（上下滑动查看）

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