最新研究：小檗碱（黄连素）可减少结直肠腺瘤复发

《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）今日在线发表由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授团队牵头的多中心随机双盲安慰剂对照研究结果，证实了我国传统的中成药小檗碱（Berberine Hydrochloride，BBR，黄连素）对预防结直肠癌前疾病腺瘤复发有一定的作用。柳叶刀微信公众号邀请作者团队对论文进行了深入解读。

作者介绍

房静远博士

二级教授、主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、消化科主任，上海市消化疾病研究所长，卫生部内科消化重点实验室主任；中华医学会消化病学分会副主任委员、中国医师协会消化医师分会副会长、国务院学位委员会学科评议组成员、国家自然科学基金委咨询委员。国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”特聘教授、国家自然科学基金委创新群体带头人。从事胃肠癌的发生机制与预防研究，以通讯作者在Cell、Lancet Oncol及Lancet Gastro&Heap 等国际高影响力期刊上发表多篇论文，以第一完成人获2008年和2018年国家科技进步二等奖。

论文介绍 

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率有逐年增长趋势。约90%以上的结直肠癌来源于结直肠腺瘤。50岁以上人群中腺瘤患病率约为30-40%，肠镜下切除可有效预防结直肠癌；但切除后腺瘤复发（或称再发）率高，一年复发率可达30%或更高、3年复发率约50%左右。国内外众多学者一直致力于研究预防腺瘤发生的一级或二级化学预防药物（如阿司匹林和其他非甾体抗炎药、COX2抑制剂、维生素D、钙剂、叶酸等），但这些药物常常因副作用或来自不同人群的研究结果不同而难以推广应用。因此，对结直肠腺瘤的化学预防成为一个重要的公共卫生领域课题。基于上述原因，我们设计了这项随机对照试验。

本项研究为随机、双盲、安慰剂对照临床试验，由上海交通大学医学院附属仁济医院牵头，联合解放军总医院第七医学中心、天津医科大学总医院、南方医科大学南方医院、厦门大学附属中山医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、同济大学附属上海第十人民医院等七家医院消化科共同完成。

自2014年11月至2016年12月，研究团队共筛选了1,136名患者，最终纳入了1,108名近期确诊为腺瘤并进行全部腺瘤切除的患者，通过区组随机化方法按1:1比例随机分配至两组：小檗碱组（每天两次，每次0.3g）和安慰剂组。在整个研究期间，患者每天两次，每次三片规律性服用分发的研究药片，直至最后一位入组患者完成为期2年的随访。患者需进行至少一次结肠镜检查，直至发现腺瘤复发或最后一位入组患者完成2年随访。本试验的主要研究终点是在研究期间任何一次结肠镜中出现结直肠腺瘤的复发，同时记录腺瘤的个数、大小、部位和病理。本试验的次要研究终点是在任何一次结肠镜中所发现的息肉样病变、进展性结直肠腺瘤或结直肠癌，息肉样病变包括结直肠腺瘤及锯齿状病变（无蒂的锯齿状腺瘤/息肉、传统的锯齿状腺瘤和增生性息肉）。研究流程图如下：

图1 研究流程简图

本项研究至2018年12月，最终小檗碱组的429名受试者和安慰剂组的462名受试者完成了整个研究并纳入最终分析集（图1）。

研究发现小檗碱组的155名（36%）、安慰剂组的216名患者（47%）在随访肠镜中发现结直肠腺瘤的复发。卡方检验和Mantel-Haenszel检验证明小檗碱能有效降低腺瘤复发的风险（RR 0.77, 95%CI 0.66–0.91; p=0.001）。在对入组是进展性腺瘤（高危腺瘤，腺瘤复发的一个重要危险因素）的患者进行校正分析后，结果依然稳健，可见小檗碱对预防腺瘤的复发是着实有效的（校正RR 0.78, 0.66–0.91; p=0.002）。同时发现小檗碱组的183名（43%）、安慰剂组的255名患者（55%）在随访肠镜中发现息肉样病变（RR 0.77，95%CI为0.67-0.89；p=0.0002），可见小檗碱对所有息肉样病变，包括腺瘤和锯齿状病变，亦有显著的预防效果。（表2）

研究期间，小檗碱组和安慰剂组各有15名（3%）和26名（6%）患者发生进展性腺瘤，多变量Logistic 回归分析显示小檗碱可降低进展性腺瘤复发的风险（OR 0.52, 95%CI 0.26–0.99; p=0.05）。此外，小檗碱组和安慰剂组分别有24名患者（6%）和29名患者（6%）在随访期间发现增生性息肉；小檗碱组4名患者（＜1%）和安慰剂组10名患者（2%）出现无蒂锯齿状腺瘤/息肉。在整个研究随访期间没有观察到结直肠癌的发生。

通过对年龄、性别、吸烟、体重指数、结直肠癌家族史、入组腺瘤数量、结直肠腺瘤史对主要结果进行亚组分析，Cochran-Mantel-Haensezl的方法提示小檗碱的预防作用在女性中可能比男性中更有效，但该结论有待大型临床研究进一步证实。

整个研究期间不良事件少见，个别患者报道有便秘症状，但与安慰剂组相比较而言，并无显著性差异。只有3名患者（均为小檗碱组）因便秘而退出研究，其余四名出现便秘的受试者在1周内服用促动力药物后得到缓解。一名患者出现轻度肝功能损伤（丙氨酸氨基转移酶升高大于正常水平的3倍），但在2周后恢复。无肾功能损伤报道。

虽然多数研究显示包括阿司匹林在内的非甾体类抗炎药对结直肠腺瘤和腺癌具有化学预防作用，但最新的临床研究提示阿司匹林（300 mg/d）可能减少结直肠腺瘤的总数，但不能降低高危患者的腺瘤检出率；而另一项来自NEJM的报道显示，低剂量阿司匹林（100 mg/d）增加了以癌症为主要原因的非正常死亡风险；此外，药物相关的出血性卒中和胃肠道出血的风险增加也需警惕。其他潜在的化学预防药物如钙剂、叶酸和二甲双胍等均因其研究结果的不确定性或样本量相对较小而缺乏强有力的证据。

本项研究的优势在于其双盲、安慰剂对照和多中心设计。整体研究样本量大，纳入的患者来自多个中心，因此减少了潜在的观察偏差和测量误差。首次深入探讨了小檗碱摄入与结直肠腺瘤复发关系，发现小檗碱可有效预防结直肠腺瘤的复发，同时对于息肉样病变和进展性腺瘤亦有预防作用。为今后预防结直肠腺瘤切除后的复发进而预防结直肠癌发生提供了直接证据和新的选择。

小檗碱在中国是一个非处方药品，易于获得和服用方便、价格低廉（每天的价格约为0.50美元），具有成本效益价值，符合化学预防药物的基本要求。而且长期服用安全性佳，不良反应较少。

研究也存在一些局限性。如由于小檗碱的口服生物利用度低，较少从肠道吸收入血，所以无法评估其血浆浓度与腺瘤复发的剂量效应关系；没有按年龄、性别和医院进行分层随机，也没有进一步分析该药物与复发息肉部位的关系等等。

综上所述，对于内镜下腺瘤切除后的患者，小檗碱可一定程度上降低结直肠腺瘤和息肉样病变的复发风险；其低成本和安全性使该药物在结直肠癌化学预防中更具潜力，而其作用机制有待进一步阐明。END

题图：Photography by gopixa @ CORPORATE+

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