瑞德西韦首项临床随机对照试验：并未带来显著临床获益，需更多研究
《柳叶刀》（The Lancet）最新发表关于瑞德西韦的首项临床随机对照试验，来自中国医学科学院王辰院士和中日友好医院和首都医科大学的曹彬教授团队。试验表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院COVID-19患者的病情恢复或降低病死率。研究提示，需要从正在进行的临床试验中获得更多的证据，以更好地了解瑞德西韦是否可以提供有意义的临床获益。
在中国武汉的COVID-19疫情得到有效控制后，该研究由于患者招募困难，在数据安全监督委员会的建议下提前结束，因此抗病毒药物瑞德西韦的真实疗效尚不清楚。
本试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院COVID-19患者的病情恢复或降低病死率。
尽管没有显著统计学意义，但该研究发现，与标准治疗相比，在患者出现症状后的10天内给予瑞德西韦治疗，瑞德西韦可缩短临床改善的时间和有创机械通气的时间（方案中规定的次要终点）。
作者称，未来需要进行更多研究，从而更好的了解其潜在疗效。
《柳叶刀》（The Lancet）最新发表关于瑞德西韦的首项临床随机对照试验，纳入来自武汉市10家医院的237名成人（18周岁及以上）患者。试验表明，与安慰剂对照组相比，抗病毒药物瑞德西韦治疗危重症住院患者并未加快COVID-19的恢复速度。
尽管该研究是瑞德西韦的首项临床随机对照对照试验（被认为是评估干预有效性的金标准），但作者谨慎地说，由于该研究因中国COVID-19的病例数急剧下降导致无法招募足够的患者而提前结束，因此对研究结果的解释具有一定的局限性[1]。试验的结论是，需要从正在进行的临床试验中获得更多的证据，以更好地了解瑞德西韦是否可以提供有意义的临床获益。
在对COVID-19没有任何已知有效治疗方法的情况下，瑞德西韦是少数正在世界范围内进行临床试验的实验药物之一。只能基于同情用药（没有其他可用的治疗方法而使用未经批准的药物）为COVID-19患者提供瑞德西韦。在这项试验中，所有患者均接受了标准治疗，可以使用包括洛匹那韦–利托那韦（lopinavir–ritonavir）、干扰素（interferons）或糖皮质激素（corticosteroids）。
负责这项研究的中国医学科学院王辰教授和中日友好医院和首都医科大学的曹彬教授介绍说：“本试验发现，尽管瑞德西韦安全、耐受性好，但令人失望的是，与安慰剂相比并没有显著的益处。这项试验结果不像我们所预期的那样，但对这个结果我们需要谨慎解读，因为在中国武汉COVID-19疫情得到有效控制后，在患者招募困难的情况下，本研究在数据安全监督委员会根据研究方案中设立的终止标准的建议下提前结束，未达到预定的样本量。此外，由于疫情早期床位有限，我们无法招募到疾病早期的受试者并评估瑞德西韦早期应用的临床获益。”[2]
曹彬教授继续说到：“今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或SARS-CoV-2保护性抗体联合治疗是否对COVID-19重症患者更有效。”[2]
瑞德西韦最初是为治疗埃博拉病毒开发，目的是干扰病毒的复制，从而阻止病毒在体内复制。瑞德西韦已被证实可在体外成功阻断SARS-CoV-2病毒复制，在动物研究中发现其对多种冠状病毒感染有效，包括：严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）和COVID-19。病例研究还报告该药在某些COVID-19重症患者中有效，但迄今为止，尚无已发表的瑞德西韦临床随机对照试验，因此其在COVID-19患者中的有效性尚不清楚。
在这项研究中，从2020年2月6日至3月12日，共入组了237名经实验室确诊的重症COVID-19成人住院患者。研究的入组条件是，患者必须在发病后的12天内入组，经胸部影像学检查确认患有肺炎，并且氧饱和度为94%或以下。受试者被随机分组，接受每天一次瑞德西韦输注（158名患者；第1天为200 mg，之后第2-10天为100 mg）或安慰剂输注（79名患者），为期10天。安慰剂组中有1名患者在接受治疗前退出研究。
经严格培训的研究者使用临床状态6分等级量表（范围从出院 [得分=1分]至死亡 [得分=6分]）评价入组28天内临床改善的时间。临床改善定义为与患者的入组等级评分相比至少改善了两分。
两组之间未发现临床改善时间有显著的统计学差异（瑞德西韦组的临床中位改善时间为21天，安慰剂组为23天）。方案中还预设了亚组分析，虽然不如主要终点指标重要，但也有助于充分了解该药物的疗效[3]。在发病后10天内接受治疗的患者中，接受瑞德西韦治疗的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快（临床中位改善时间为18天 vs. 23天），尽管也没有统计学显著差异。
随机入组后28天内的病死率在两组中相似，瑞德西韦组14%（22/158），安慰剂组为13%（10/78）。然而，该次要终点的亚组分析发现，在发病后10天之内接受瑞德西韦治疗的患者中病死率较低，为11%（8/71），而安慰剂组为15%（7/47），但此差异没有显著的统计学意义。
同样，对于有创机械通气的持续时间这一次要终点，虽然两组之间无统计学显著差异，但仍可见接受瑞德西韦治疗的患者要短于接受安慰剂的患者 (平均7天 vs 15.5天）。两组之间在氧疗支持时间、住院时间或至出院或死亡时间方面没有显著差异（表3）。
此外，与安慰剂相比，瑞德西韦治疗并未使上呼吸道或下呼吸道标本中病毒载量（感染者体内存在多少SARS-CoV-2）更为显著下降或病毒检出率降低更快（图3）。
两组之间的不良事件发生率没有差异（155名受试者的安全性数据分析显示，瑞德西韦组不良事件率为65% [102/155]，相比安慰剂组为64% [50/78]），接受瑞德西韦的患者中发生严重不良事件的总体比例低于安慰剂（18%；28/155 vs 26%；20/78）。不过，瑞德西韦组有更多的患者由于胃肠道症状（例如恶心、呕吐）和心肺功能衰竭等不良事件而终止治疗（瑞德西韦组18例；12% vs 安慰剂组4例；5%）。
“与最近一项COVID-19患者同情使用瑞德西韦的观察性研究相比，本试验中的受试者病情更轻，并且在病程的更早期开始治疗[4]。然而，瑞德西韦并未如预期那样在该研究人群中提供更大获益”，来自武汉肺科医院的共同作者杜荣辉教授说。“正在进行的瑞德西韦临床试验将提供相关重要补充信息，有助于判断其是否可以带来临床获益，以及在何种情况下可以带来临床获益。”[2]
作者指出了该研究的几个局限性，包括提前终止研究导致没有足够的把握度来检测出临床结局指标的差异，并且由于目前缺乏有关可能出现对瑞德西韦敏感性降低的数据（敏感性降低可能会降低瑞德西韦的疗效）。最后，他们还指出，与在SARS和MERS中观察到的一样，在这项研究中，使用糖皮质激素的比率较高，这有可能促进了病毒的复制。 英国爱丁堡大学的John Norrie教授（未参与该研究）在述评中讨论了在新发突发感染病中开展随机试验的挑战性和重要性，并写道：“来自观察性研究的提示信息必须在高质量的随机试验中得到严格的验证或否定——特别是对于COVID-19来说，目前还没有任何证实安全有效的治疗方法……在突发传染性疾病大流行的情况下，这更具有挑战性。研究者必须抵制降低证据标准的诱惑，因为采用无效且可能不安全的干预措施只会带来危害，而不会使患者获益，同时使开展那些寻找真正有效和安全的干预措施的临床试验变得更加困难。”
他继续写到：“这项研究设计合理，是一项双盲、安慰剂对照、多中心随机试验，并且实施良好，具有较高的方案依从性，且极少失访……在把握度不足的试验中缺乏显著统计学意义，这意味着研究结果无法定论。进行大流行病试验的特殊挑战强调了数据共享的重要性，通过数据共享可以快速建立相关数据集以进行个体患者数据的荟萃分析。由于单个研究有失败的风险，基于多个把握度不足的高质量研究的整合数据是目前我们能够深入了解药物有效性、安全性、最佳获益人群的最有效方法。我们热切地期待正在进行的研究的结果。”END
NOTES TO EDITORS
这项研究受到中国医学科学院COVID-19紧急项目、中国国家重点研究发展计划和北京市科技计划项目的支持。该研究由国家呼吸疾病临床研究中心（中国）、临床医学研究所（中国）、中日友好医院（中国北京）、首都医科大学（中国北京）、中国医学科学院北京协和医学院（中国）、武汉市肺病医院（中国）、武汉同济医院（中国）、武汉协和医院（中国）、华中科技大学同济医学院（中国）、武汉市第三医院（中国）、武汉大学人民医院（中国）、武汉大学中南医院（中国）、武汉市中心医院（中国）、清华大学医学院（中国）、北京中医药大学（中国）、杭州泰格医药科技股份有限公司（中国）、上海观合医药科技有限公司（中国）、杭州迪安医学实验室（中国）、兰卡斯特大学（英国）、剑桥大学（英国）、弗吉尼亚大学医学院（美国）、牛津大学（英国）、中国医学科学院（中国）、清华大学－北京大学生命科学联合中心（中国）和北京协和医科大学（中国北京）的研究人员实施。
[1] No patients were enrolled after March 12, 2020, because of the control of the outbreak in Wuhan, and on March 29, the data safety and monitoring board recommended that the study be terminated and data analysed. When all the other assumptions stayed the same, with the enrolment of 237 participants instead of the target 453, the statistical power was reduced from 80% to 58%.
[2] Quotes direct from authors and cannot be found in the text of the Article.
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/help/glossary/secondary-outcome-measure
[4] https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007016?articleTools=true
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题图：Copyright © 2020 STR/Getty Images
*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。
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