寻找COVID-19的有效疗法：把握度不足的研究所面临的挑战

《柳叶刀》（The Lancet）4月29日发表来自王辰院士和曹彬教授团队的瑞德西韦首项临床随机对照试验，同时发表爱丁堡大学John David Norrie教授撰写的相关评论。评论指出，在突发传染性疾病大流行的背景下开展临床试验的特殊挑战突出了数据共享的重要性。由于单个研究有失败的风险，基于多个把握度不足的高质量研究的整合数据是目前我们能够深入了解药物有效性、安全性、最佳获益人群的最有效方法。

王辰院士和曹彬教授团队报告了一项在武汉的10家医院中开展的瑞德西韦（第1天用药200 mg，之后第2-10天用药100 mg每日1次）治疗重症2019冠状病毒病（COVID-19）成人患者的随机（安慰剂对照）临床试验结果[1]。该试验报告了236例患者（男性140 [59%]例，女性96 [41%]例；中位年龄为65岁 [IQR 56–71岁]），瑞德西韦在主要结局临床改善时间（time to clinical improvement，TTCI，6分等级量表下降2分[2]）方面的作用尚无定论，得到临床改善“风险比”（hazard ratio，HR）为1.23（瑞德西韦疗效更好），95%可信区间（confidence interval，CI，0.87-1.75），观察到临床改善的中位时间为21天（瑞德西韦IQR 13-28）vs. 23天（安慰剂 IQR 15-28）（无显著统计学差异）。

这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。此外，这项研究执行良好，严格符合方案且无失访。美国第一例COVID-19患者使用瑞德西韦的病例报告[3]和随后的53例同情用药病例系列研究[4]的高调发表引起了广泛关注；再加上体外和动物模型的证据，外界对瑞德西韦疗效的期望较高。因此，目前非常需要随机对照试验的证据。

来自观察性研究的提示信息必须在高质量的随机试验中得到严格的验证或否定—特别是对于COVID-19来说，目前还没有任何证实安全有效的治疗方法。理想情况下，在进行大规模实效性临床试验之前，应首先开展（小规模）效力和机理验证试验[5]。在突发传染性疾病大流行的情况下，这更具有挑战性。研究者必须抵制降低证据标准的诱惑，因为采用无效且可能不安全的干预措施只会带来危害，而不会使患者获益，同时使开展那些寻找真正有效和安全的干预措施的临床试验变得更加困难。此前有一些将COVID-19作为潜在新适应症的药物，例如羟氯喹[6]、洛匹那韦-利托那韦[7]等，尽管早期的一些研究显示可能有效，但是在随机对照试验中得出了令人失望的结果。

这项研究于2月6日启动，由于3月12日以后武汉不再有新患者入组，这项[1]计划入组453例患者的研究在入组237例患者后于3月29日提前终止。

由于这项临床试验提前终止、把握度降低，因此尚不能得到定论。这项研究没有得到具有统计学显著性的发现，既没有证实达到最小临床显著差异（minimally clinically important difference，MCID）的治疗获益，也没有排除这种获益。这项研究在设计时希望得到的风险比（HR）是1.40，对应TTCI从21天（安慰剂）降低到15天（瑞德西韦）。研究实际观察到的HR是1.23。这表明，瑞德西韦治疗如果带来获益，可能也比预期的要小。这是第一项针对重症COVID-19患者的静脉输注瑞德西韦治疗临床试验，因此很难在试验开始前确定MCID的值[8]。MCID的确定取决于对有效性、安全性、可接受性、可及性和成本的证据的复杂计算。即使该试验完成了既定的453例患者入组目标，如果MCID对应的HR小于1.4，可能依然会存在把握度不足。

但是，瑞德西韦的获益可能会更大，甚至也可能有害。我们目前还不清楚，需要更多的证据去了解瑞德西韦的实际效果。幸运的是，在ClinicalTrials.gov网站上有5项关于瑞德西韦的临床研究正在全球招募患者。其中1项来自Gilead针对重症COVID-19患者的研究（NCT04292899）目标入组6000例患者；乐观地说，这项研究应该具有足够的把握度。

在等待其它临床试验结果的同时，我们应该如何解读现有的试验结果？统计学的报告非常清楚地指出主要指标没有统计学显著性差异，且这项试验把握度不足（基于236例可用于分析的研究对象进行事后分析，提示把握度为58%）。但是，一项临床试验的结果不只有主要临床结局，还有很多关于安全性、病毒载量和次要结局的信息。瑞德西韦组的158例患者中有22（14%）例死亡，安慰剂组的78例患者中有10（13%）例死亡。此外，没有证据表明两组患者在病毒载量下降和安全性方面有差别。意向治疗（intention-to-treat）分析和符合方案（per-protocol）分析的结果很相似。

作者还报告了主要结局的亚组分析。本研究入组的是发病到接受瑞德西韦或安慰剂用药≤12日的患者，因此预先制定的亚组分析对比了在发病10日内、发病10-12日接受瑞德西韦或安慰剂用药的患者。当然，即使是把握度足够的研究，亚组分析的把握度也一般不足（此外，本研究2:1的随机分配比例进一步降低了把握度）。发病10日内对比发病10-12日用药与治疗之间的交互作用无统计学意义，也就是说，目前无统计学方面的证据表明发病到用药的时间长短会影响治疗效果。发病到用药10日内和发病到用药10-12日的亚组分析也未得到有统计学显著性的疗效差异。但是，作者强调了发病时间到用药时间≤10日的结果，报告了无统计学显著性的HR，1.52（95% CI 0.95-2.43），临床缓解中位时间18天（IQR 12-28）vs. 23天（IQR 15-28），以及无统计学显著性差异的病死率降低（-3.6% [95% CI -16.2 - 8.9]）。瑞德西韦组和安慰剂组存在发病到用药≤10日的患者比例不均衡（瑞德西韦组71例[45% ]vs. 安慰剂组47例[60%]），且可能更多的具有高血压、糖尿病、冠心病等合并症的患者被分配到了瑞德西韦组，使结果的解读更加困难。有学者质疑在确证疗效的III期临床试验中进行亚组分析的合理性[9,10]。将亚组分析的结果置于主要分析之上的现象却很常见。但是，对于突发传染病大流行中的早期疗效研究，信息非常有限；在生物学上似乎更早地治疗患者会更有效。对于过度解读试验结果保持警惕的同时，我们应该确保在探究效力的试验中产生的研究假设（即便是亚组分析），在把握度足够的临床试验或者meta分析中得到验证或否定。

由于这项研究的结果早先被意外地发布在了WHO的网站上，我们已经看到了这些结果可能会有多么不同的解读[11]。这突显了将临床试验简单解读为“阳性”或“阴性”，将 P值> 0.05等同于“没有证据表明获益”这一观点的错误性。近期对于P值的局限性有很多讨论[12]。在把握度不足的试验中，无统计学显著性意味着结论是不确定的。在突发传染性疾病大流行的背景下开展临床试验的特殊挑战突出了数据共享的重要性。数据共享有助于快速整合各个数据集，用于开展基于患者个体数据（individual patient data）的meta分析[13]。由于单个研究有失败的风险，基于多个把握度不足的高质量研究的整合数据是目前我们能够深入了解药物有效性、安全性、最佳获益人群的最有效方法。我们热切地期待正在进行的研究的结果。END

作者介绍

John David Norrie [e-mail]

Edinburgh Clinical Trials Unit, Usher Institute, Edinburgh EH16 4UX, UK

作者声明

I am employed by University of Edinburgh and by the UK Medical Research Council/National Institutes of Health Research as Chair of the Efficacy and Mechanisms Evaluation Funding Committee.

参考文献（上下滑动查看）

1.Wang Y Zhang D Du G et al.

Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020; (published online April 29.) https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

2.WHO COVID-19 therapeutic trial synopsis. World Health Organization, GenevaFeb 18, 2020 https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/COVID-19_Treatment_Trial_Design_Master_Protocol_synopsis_Final_18022020.pdf Date accessed: April 25, 2020

3.Holshue ML DeBolt C Lindquist S et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020; 382: 929-936

4.Grein J Ohmagari N Shin D et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020; (published online April 10.) DOI:10.1056/NEJMoa2007016

5.Ford I Norrie J Pragmatic Trials. N Engl J Med. 2016; 375: 454-463

6.Tang W et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomised, controlled trial. medRxiv. 2020; (published online April 14.) (preprint). https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060558v1.full.pdf

7.Cao B Wang Y Wen D et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalised with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020; (published March 18.) DOI:10.1056/NEJMoa2001282

8.Cook JA Julious SA Sones W et al. DELTA2 guidance on choosing the target difference and undertaking and reporting the sample size calculation for a randomised controlled trial. BMJ. 2018; 363k3750

9.Assmann SF Pocock SJ Enos LE Kasten LE. Subgroup analysis and other (mis)uses of baseline data in clinical trials. Lancet. 2000; 355: 1064-1069

10.Sleight P. Debate: subgroup analyses in clinical trials: fun to look at—but don't believe them! Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2000; 1: 25-27

11.BBC. Hopes dashed as coronavirus drug remdesivir ‘fails first trial’.  www.bbc.co.uk/news/world-52406261. Date: April 23, 2020, Date accessed: April 25, 2020

12.Wasserstein RL Schirm AL Lazar NA. Moving to a world beyond “p<0.05”. Am Stat. 2019; 73: 1-19.

13.Simmonds MC Higgins JPT Stewart LA Tierney JF Clarke MJ Thompson SG. Meta-analysis of individual patient data from randomized trials: a review of methods used in practice. Clin Trials. 2005; 2: 209-217.

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题图：Copyright © 2020 STR/Getty Images

*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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