奥希替尼耐药之后怎么办？这3种方案都有疗效！第四代EGFR抑制剂正在席卷而来！

在诸多奥希替尼耐药后的治疗方案当中，阿米万他单抗（Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372）方案以其良好的有效率以及安全性而备受关注。

此前的试验数据已经证实了阿米万他单抗方案能够成为已经对奥希替尼耐药的、不同突变类型以及前先治疗情况的患者的选择。就在近期，2022年的世界肺癌大会上，研究者更新了试验数据，再次印证了阿米万他单抗+拉泽替尼（Lazertinib，Leclaza）+化疗（卡铂+培美曲塞，即LACP方案）的组合方案，在奥希替尼以及其它各类EGFR抑制剂耐药患者中的疗效。

缓解率50%！治疗脑转移同样有效

根据研究者公布的数据，受试患者接受了中位数为2线的前期治疗，并耐药。其中70%的患者已经对奥希替尼耐药，另外30%的患者使用了吉非替尼或阿法替尼并耐药；50%的患者存在脑转移。

结果显示，受试患者的整体缓解率达到了50%，也就是说50%的患者病灶明显缩小了30%或更多；此外，共有85%的患者疾病控制稳定，未发生进展。在脑转移的患者当中，整体缓解率同样达到了50%。

至中位随访时间7个月时，75%的患者仍在接受治疗。整体来说，疗效比较持久。

奥希替尼耐药，EGFR突变患者靶向治疗的“休止符”

2015年，奥希替尼首次获得FDA批准上市，2017年继续获批在中国上市。自此之后，“1+3”“2+3”的序贯方案成为了EGFR突变非小细胞肺癌的标准策略。

但是随着奥希替尼应用的普及，很快，另一个问题开始逐渐显露——奥希替尼耐药之后，患者该如何治疗？

将癌细胞死死地压着打了11年、获益长达11年的方案，终于还是走向了耐药，该怎么办？

确诊了肺腺癌的G女士，就曾经在抗癌的第11年，面对了这样一个“困境”。

2009年7月的最后一天，48岁的G女士确诊了肺腺癌，cT1N3M0，Ⅲb期。由于当时的基因检测（EGFR）结果为阴性，医生为她选择的是化疗方案，吉西他滨+顺铂。

用药仅2个周期之后，患者拒绝继续接受化疗，并且要求改为EGFR抑制剂靶向治疗。经过反复的协商与考量，医生同意了这个要求，为她开出了吉非替尼的处方——并开启了这漫漫12年的抗癌路。

从2010年1月开始的5年多里，患者主要接受吉非替尼治疗，效果比较好。2015年患者发生脑转移，在接受放疗之后，主要的治疗药物转为奥希替尼。同样，奥希替尼的疗效也维持了5年多，在2020年8月，患者的疾病再次发生了进展。

此后，癌症仿佛失去了控制。培美曲塞+奥沙利铂，特瑞普利单抗+安罗替尼，双倍剂量的埃克替尼，患者尝试了各种各样的方案，但都没达到最终最理想的结果。2021年6月，患者多发脑梗死突然昏迷，就这样结束了漫漫12年的抗癌之路。

尽管能够破解一二代EGFR抑制剂最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制剂同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

直到几年前，患者们所面对的治疗环境是如此。一位55岁的肺腺癌女性患者，因为对第一代药物耐药，从2018年1月开始使用奥希替尼治疗。但治疗12个月后，患者对奥希替尼耐药，疾病再次进展。此时患者仅能选择化疗方案，但在两个周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡铂治疗之后，患者没有任何的缓解，最后只能放弃了治疗。

如今已经是3年后，在奥希替尼更大范围地普及之后，用于治疗奥希替尼耐药后患者的方案也开始逐渐走上了临床。针对这一突变型的新药已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。

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首款获批上市的ex20ins药物-阿米万他单抗

阿米万他单抗（JNJ-6372）这款药物很有特点，属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标（蛋白质），并用于特定癌症患者的治疗。

独特的靶标组合，为这类药物带来了区别于其它EGFR抑制剂的独特应用前景。在EGFR ex20ins这个适应症上，阿米万他单抗成为了首款获批的靶向治疗药物，于2021年5月22日首次获得FDA的批准。

除了此次公布的数据，此前，在2022年ASCO大会上，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者，33%的患者病灶明显缩小、且缩小比例超过30%。

临床试验纳入标准（节选）

1、ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能；

2、组织学或细胞学证实转移性或不可切除的EGFR突变NSCLC（EGFR 19号外显子缺失或L858R）在经奥希替尼/或其他已批准的第三代TKI和铂类药物二联化疗治疗后疾病进展；

3、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇（400-686-1602）。

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EGFR/c-MET双抗-EMB-01

EMB-01是一款新型的EGFR/c-MET双特异性抗体。这款药物最大的特点在于，和同类的阿米万他单抗（JNJ-6372）一样，EMB-01也有治疗奥希替尼耐药后患者的潜力，尤其是可以用于治疗耐药后发生了C797s突变的患者。我们非常期待这款国产EMB-01在这一适应症上的表现。

临床试验纳入标准（节选）

1、所有患者均必须具有EGFR和/或c-MET异常的书面证据；

2、ECOG评分0~2分，具备充分的器官功能；

3、预计生存期≥3个月；

4、经标准治疗（包括铂类药物治疗）后疾病进展或对标准治疗不耐受且携带EGFR突变和/或c-MET异常的NSCLC患者，以及已接受过FDA/卫生当局批准的针对该适应症（即奥希替尼）的治疗（如可以得到该药物）且出现疾病进展或不耐受的T790M突变患者；

6、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇（400-686-1602）。

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第四代EGFR抑制剂-DAJH-1050766

DAJH-1050766是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

这款药物最独特之处在于，DAJH-1050766与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性。也因此，这款药物对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力。

临床试验纳入标准（节选）

1、既往经现有疗法治疗后疾病进展或不能耐受、无法接受或缺乏标准治疗的晚期NSCLC患者（注：包括经检测或出具既往检测报告确认具有EGFR敏感突变、ALK阳性等基因异常的患者）；

2、携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者：

①既往经EGFR-TKI抑制剂（包括以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI）治疗后疾病进展携带C797S的晚期NSCLC患者；

②一种或多种以上ALK抑制剂治疗失败或不耐受，或各种原因使用不了ALK抑制剂的患者，以及化疗失败或不耐受的患者；

③携带有EGFR和ALK共突变的患者。

3、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇（400-686-1602）。

【重点提示】

1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解；

2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇（400-686-1602），我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。

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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。

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本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。

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