免疫治疗面面观之食管癌

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免疫治疗面面观之食管癌

原创果子丰 VIP说 2021-06-02

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#PD-1治疗面面观

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作者果子丰审校蔗糖

食管癌已成为我国第四大致死癌症，生存率低。

根据新近发表的2019年中国癌症报告，我国食管癌新发病例数为24.6万，发病率排在第六位，其中男性17.7万，女性7.5万，食管癌死亡患者为18.8万人，位居第四位，为严重威胁我国居民健康的第四大致死癌症。

由于早期筛查缺乏，多数食管癌患者发现时即为晚期。国内食管癌5年生存率仅约为30%。解决的方法一方面需要大力加强早期筛查，2019权威部门发布了《中国食管癌及癌前病变筛查专家共识意见》，将进一步规范化食管癌早期筛查；另一方面需要提供给临床更多改善生存的新疗法。

1食管癌治疗方法

食管癌治疗包括手术治疗、放疗、药物治疗等。药物治疗在食管癌中主要应用领域包括针对局晚期患者的围手术期化疗以及针对晚期患者的化疗、靶向治疗、免疫治疗。

1化疗：疗效有限，已达瓶颈

晚期食管癌标准治疗的化疗方案历经数十年不断探索，一线治疗OS多不超过一年，二线则更短，仅有6-8个月。提示晚期食管癌化疗方案可能已经到了一个瓶颈期，期待有新型化疗药物出现可能会有生存获益的突破。

表1. 晚期食管癌一线化疗主要研究结果

表2. 晚期食管癌二线化疗主要研究结果

2靶向治疗：进展缓慢，多用于后线治疗

目前晚期食管癌的靶向治疗推进比较缓慢，目前FDA仅批准曲妥珠单抗联合化疗一线治疗Her-2（+）晚期食管癌/食管胃交界腺癌，雷莫芦单抗单药/联合化疗二线治疗晚期食管癌/食管胃交界腺癌。

此外，国内小分子靶向药安罗替尼及阿帕替尼也得到2019 CSCO指南II级推荐，用于转移性食管癌二线及以上治疗（安罗替尼仅限于食管鳞癌）。但其他靶点在晚期食管癌进展缓慢，已有多个靶向治疗研究进入围手术期治疗，但失败者居多。

表3. 目前FDA获批和CSCO指南推荐治疗晚期食管癌的靶向药物和相关研究汇总

表4. 食管癌辅助/新辅助靶向治疗研究

3免疫治疗：二线应用疗效确切，向一线推进

≥3线治疗

自从K药单药II期研究KEYNOTE 059队列1三线以上治疗晚期食管癌获得5.5个月的总生存，以及主要在亚洲人群中进行的O药III期ATTRACTION-2研究，对比安慰剂治疗晚期食管癌达到主要终点OS后，2017年K药和O药分别在美国和日本获批3线以上治疗晚期食管癌的适应症，开启了免疫治疗食管癌的时代。

即使有PD-L1在三线治疗上III期JAVELIN 300未能达到主要终点，也未能阻止PD-1类药物在食管癌上的进一步探索。已经获得的结果均为食管胃交界腺癌，而对于中国人群占比90%以上的食管鳞癌，除了占比极少的MSI-H/dMMR患者能够获益外，免疫治疗几乎颗粒无收。

表5. 免疫三线以上治疗主要结果

二线治疗

2019年是免疫治疗在食管癌治疗取得突破性进展的一年，不仅有进口K,O药相继公布食管癌III期研究达到主要终点，K药更是获得FDA批准二线治疗晚期食管癌。更为重要的是，在久未获得突破的食管鳞癌，多个国产PD-1临床研究也取得突破。

虽然K药二线治疗晚期食管癌的III期研究KEYNOTE 061失败在先，但KEYNOTE 181将入组患者进一步分层后，CPS≥10组和ESCC组较标准二线化疗组均取得了生存获益，体现了biomarker和病理类型对食管癌免疫治疗的重要性。

在II期研究keynote180 和I期研究取得满意ORR后，K药和国产PD-1卡瑞利珠单抗迅速开展了晚期食管癌III期研究，并分别达到了预设的OS终点。与此同时，率先在国内上市的国产PD-1单抗——特瑞普利单抗的II期食管癌研究也值得关注，该研究中首次对中国人群特异性的食管癌Biomarker进行了探索。中国人群食管癌基因特征研究显示超过40%的中国ESCC患者合并染色体11q13扩增，在11q13位点上，CCND1 (Cyclin D1) 和FGF 家族成员是主要的潜在致癌基因。特瑞普利单抗CT-5研究证实染色体11q13扩增或许可以作为转移性ESCC接受抗PD-1单抗治疗疗效的负性预测因子，而PD-L1表达和TMB在该项食管鳞癌试验中并未显示出预测作用。

此外，O药早期进行的checkmate 032研究探索了免疫联合免疫在晚期食管癌应用的安全性和有效性，NIVO+IPI 联合治疗晚期食管癌，总体ORR: 20%, 3级以上TRAE: 35%. 提示免疫联合免疫治疗在食管癌方向的可行性。

表6. 晚期食管癌免疫二线治疗主要结果

一线治疗

目前晚期食管癌的部分I,II期一线研究结果已经公布，免疫联合标准一线化疗的ORR约70%，因此，目前已有多个PD-1抗体的III期一线联合化疗或免疫的试验正在进行当中，包括K药，O药的checkmate 649, keynote 062, keynote 590, 还有国产特瑞普利单抗，替雷利珠单抗及卡瑞利珠单抗均已开展了晚期食管癌的III期研究，期待晚期食管癌一线治疗早日有所突破。

表7. 部分晚期食管癌免疫一线治疗I, II期研究结果

辅助/新辅助治疗

在向晚期食管癌一线治疗研究推进的同时，免疫治疗也开展了早期食管癌辅助和新辅助治疗研究，并且取得了初步结果，如K药（NCT02844075，ESCC），患者接受同步新辅助化疗（每周紫杉醇+卡铂、放疗44.1 Gy和K药200mg，Q3W），5周后手术，术后K药治疗2年。原发肿瘤的pCR率为46.1%。6个月和12个月的OS率分别为89.3% 和82.1%。

还有I药食管癌辅助治疗研究（NCT02639065），共纳入24例患者，其中18例术前接受卡铂/紫杉醇治疗，6例接受顺铂/5-FU治疗，术后接受I药（1500mg IV Q4W），1年无复发生存率（RFS）为79.2%。

同靶向治疗在食管癌辅助/新辅助治疗的应用类似的，我们需要注意在可手术食管癌患者应用PD-1的安全性及其对实施手术及手术结果的影响。

2结语

食管癌是严重威胁我国人民健康的疾病，提高食管癌患者，尤其是晚期食管癌患者的5年生存率是目前临床亟待解决的难题。

传统的化疗和靶向治疗对食管癌患者的生存改善有限，免疫治疗在食管癌的探索起步较早，阻力重重，与食管癌的病理类型及异质性都存在一定的关联。

目前免疫治疗在食管癌治疗领域已经推进到了晚期二线，正在向晚期一线治疗和围手术期治疗探索中，期待不久的将来免疫治疗联合化疗和靶向治疗为食管癌的治疗带来新的突破。

参考文献

1. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期

2. Med. Sci. 2019, 7, 100; doi:10.3390/medsci7100100

3. Wang F, et al. 2019 ASCO Abstract 4036

4. Kojima T, et al. J Clin Oncol 2019;37(Suppl)

5. World J Surg. 2017 Jul;41(7):1719-1725