CTLA-4抗体哪家强：昂科免疫、天演药业
2020年1月8日，天演药业宣布完成6900万美元D轮融资，新资金主要用于4-1BB抗体ADG106及CTLA-4抗体ADG116的开发推进等。根据公开信息，ADG116是一种通过柔性配体阻断实施的CTLA-4动态调节，以及Treg的高效清除，显示出良好的安全性与有效性。
天演药业的核心技术包括动态精准抗体库和抗体精准掩蔽技术SAFEbody。动态精准抗体库即基于噬菌体展示和酵母展示，融合计算生物学等的万亿级全人源抗体库，是抗体筛选平台。SAFEbody则是一种工程化改造以提高安全性的抗体改造平台。根据官网信息，抗体轻链连接一段掩蔽肽，正常组织中无法与靶抗原结合。在肿瘤微环境中掩蔽肽被特定蛋白酶降解，以暴露抗体结合域，和靶抗原结合。
根据天演药业的专利US20190241886A1获知，该技术是通过肿瘤微环境特异存在的uPA（尿激酶）、MMP2底物序列连接掩蔽肽，在肿瘤微环境中被相关酶切割。
根据天演药业CTLA-4抗体专利US20190241662A1获知，CTLA-4可能也采用了该技术。
ADG116对于Treg的清除也非常高效，明显强于Ipilimumab。
但需要注意的是，ADG116治疗后，CTLA-4本身的表达下调。这与昂科免疫刘阳、郑盼对于CTLA-4抗体作用机制的全新阐释相符，肿瘤浸润Treg细胞CTLA-4的下调，反过来会减弱Treg的清楚，进而减弱效应T细胞的激活以产生抗肿瘤效应。
昂科免疫的CTLA-4抗体ONC-392是一种pH敏感性抗体。Yervoy等非pH敏感性CTLA-4抗体使得Treg表面CTLA-4密度下降，正常组织中，CTLA-4被抗体饱和占位，导致正常免疫耐受被打破，产生免疫相关的副作用irAE。肿瘤组织中，Treg被抗体介导的ADCC、ADCP被肿瘤浸润的NK细胞、巨噬细胞所杀伤。但由于CTLA-4密度下降，ADCC、ADCP作用也不如ONC-392。最终的结果是ONC-392安全性更好，抗癌效果更强。ONC-392的pH敏感性和强ADCC设计，也确保其只对肿瘤微环境高表达的Treg发挥杀伤效应，而不影响其他T细胞。
综上，ADG116和ONC-392都强调Treg的清除，间接激活效应T细胞以杀伤肿瘤细胞。但ADG116与Yervoy一样，会导致CTLA-4下降，反过来导致Treg清除作用减弱。ONC-392则通过pH敏感性保证Treg表面CTLA-4的密度，同时强ADCC也可以直接杀伤Treg，在正常组织中则Treg会内吞降解，表面抗原下降，因而Treg清楚作用弱，不会产生免疫相关副作用irAE。ADG116另通过uPA底物序列连接的掩蔽肽，保证正常组织中不会与CTLA-4结合。
回头再来看SAFEbody技术，这种思路与Cytomx的Probody技术平台高度类似。Probody技术已经研究多年，通过linker连接掩蔽肽，酶切序列即采用uPA底物序列。不知道SAFEbody与Probody是否存在专利冲突。
Cytomx将该技术应用于不同抗体形式，如ADC、双特异性抗体、CAR-T等。天演药业与ADC therapeutics合作，即将类似的SAFEbody技术同样扩展到ADC药物上。
昂科免疫刘阳、郑盼研究CTLA-4抗体20余年，2018年起以三篇Cell Research揭示了Yervoy副作用大的原因，即正常组织中CTLA-4发挥免疫耐受的正常功能，肿瘤组织中则通过Treg使得效应T细胞对肿瘤细胞耐受。昂科免疫通过pH敏感性CTLA-4抗体ONC-392巧妙的平衡了有效性与安全性。
天演药业ADG116同样强调Treg的清除作用，但由于和Yervoy一样会导致肿瘤浸润Treg的CTLA-4下降，这种清除作用会随着治疗减弱。安全性则通过类似于Probody的SAFEbody技术来达到正常组织中不结合靶抗原的作用。抛开表位和亲和力等因素，ONC-392的有效性应该强于ADG116，安全性则两者均应优于Yervoy。