前抗体技术：Cytomx、中外制药、天演药业、Bioatla

2020年3月24日，Cytomx宣布与安斯泰来达成合作协议，授权后者使用其Probody技术开发CD3-based的双特异性抗体。根据协议，安斯泰来支付8000万美元预付款，以及16亿美元的里程碑金额。

Probody是一种前抗体技术，即在正常组织无活性，肿瘤微环境特异性释放活性抗体，提高抗体药物安全性的技术。本文我们选取具有代表性的四家生物技术公司，介绍其前抗体技术平台。

Cytomx：Probody技术

Probody的原理是基于肿瘤组织通常会存在更多的蛋白酶如尿激酶（uPA）等，Probody会在肿瘤组织特异性的被蛋白酶激活，在健康组织中则不能被激活而没有活性。Probody技术的实现途径为：在抗体药物轻链末端链接1个屏蔽肽+1个灵活linker+1个蛋白酶底物序列（如uPA底物）。

该技术可用于不同形式的抗体药物，安斯泰来此次授权获得的即针对CD3双抗来应用该技术。

Cytomx围绕Probody技术平台与安进、艾伯维、百时美施贵宝展开了广泛合作。当下，肿瘤免疫许多靶点如CTLA-4、OX40都容易面临安全性问题，如百时美施贵宝即希望通过Probody平台开发相对伊匹单抗更安全的CTLA-4抗体。

通过与几家跨国药企的合作，Cytomx已经获得4.32亿美元的现金收入（加上此次安斯泰来则达到5.12亿美元），以及潜在的64亿美元里程碑金额（加上安斯泰来合作80亿美元）。

中外制药：Switch antibody技术

中外制药针对肿瘤微环境高浓度的ATP，设计了ATP桥接的Switch antibody技术。通过ATP桥接抗体抗原。

只有在高浓度ATP条件下，抗体才能有效结合抗原，并诱导ADCC效应。

下图描述了基于Switch antibody技术的IL-6R抗体通过ATP桥接结合IL-6R的结构基础。Switch antibody技术使得CTLA-4、CD47、CD44v6、4-1BB等毒性较强的抗体靶点更容易成药。

天演药业：SAFEbody技术平台

SAFEbody则是一种工程化改造以提高安全性的抗体改造平台。根据官网信息，抗体轻链连接一段掩蔽肽，正常组织中无法与靶抗原结合。在肿瘤微环境中掩蔽肽被特定蛋白酶降解，以暴露抗体结合域，和靶抗原结合。

根据天演药业的专利US20190241886A1获知，该技术是通过肿瘤微环境特异存在的uPA（尿激酶）、MMP2底物序列连接掩蔽肽，在肿瘤微环境中被相关酶切割。据此可知SAFEbody与Probody技术原理相同，但在屏蔽肽等细节有所差异。

根据天演药业CTLA-4抗体专利US20190241662A1获知，CTLA-4可能也采用了该技术。

ADG116对于Treg的清除也非常高效，明显强于Ipilimumab。

Bioatla：CAB技术平台

Bioatla的CAB技术（肿瘤微环境条件性激活）的描述为：功能依赖于微生理条件（例如pH水平、氧化、温度、压力、某些离子的存在、疏水性及其组合）在细胞内外的变化。（这个好像所有因素都提了，但不知道怎么实现的。小编其实没看太懂，翻看了一遍专利，仍然没看懂，就不做更详细的介绍了）

2019年4月，Bioatla与百济神州达成合作协议，共同开发Bioatla研发的CTLA-4抗体（CAB技术）。根据协议，百济神州支付2000万美元预付款以及2.49亿美元的里程碑金额。

小编总结

如上所述，前抗体技术和肿瘤免疫快速发展的趋势因缘际会，有了更广阔的的舞台。由于许多免疫检验点如CTLA-4、OX40、4-1BB等在正常组织都有表达，因此如何避免off tumor on target的副作用就成为一个重要课题。Cytomx、天演药业、Bioatla，不同的平台几乎都首先应用到了CTLA-4靶点。

当然，CTLA-4、OX40等靶点的机制研究也正在加深，除了前抗体也有其他方式来减小副作用。如昂科免疫的pH敏感性CTLA-4抗体，以一己之力刷新了CTLA-4抗体作用机制的认知。和铂医药等也开发了新一代的重链CTLA-4抗体。百济神州则开发了不与OX40L竞争结合的OX40抗体。殊途同归，增强安全性，提高治疗窗是新一代免疫检验点抗体的最终目标。

扩展阅读

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