「中秋特辑」36篇必读高分综述 | 人体微生物与癌症、代谢疾病、神经疾病、免疫疾病、消化疾病、呼吸疾病、内分泌疾病

知几未来研究院全体恭祝大家中秋快乐

编者按

近年来，肠道菌群对人体健康和疾病的影响和关联受到了越来越多的关注。人体微生态，尤其肠道微生态失衡已被证实与包括肿瘤、免疫系统疾病、代谢系统疾病在内的50多种重大和慢性疾病直接或间接相关。

而包括遗传、分娩方式、年龄、环境（如饮食、喂养方式）、用药等在内的多种因素都能直接或间接的影响和塑造我们的肠道菌群。因此，通过对肠道菌群进行调整和干预，进而改善人类健康和疾病也被寄予厚望。

因此，知几未来研究院翻阅了近五年来，肠道微生物在 ① 癌症；② 糖尿病、肾病、心血管疾病等代谢疾病；③ 神经系统疾病；④ 免疫系统疾病；⑤ 消化系统疾病；⑥ 呼吸系统疾病；⑦ 内分泌系统疾病，七个领域中的36篇高分必读综述，涉及到微生物与相关疾病的机制、预防、诊断和治疗等内容，为大家准备了这份“中秋学术团圆大礼包”。

此外，知几未来研究院出品的独家学术报告也在此次开放了下载。您只需在后台回复相关关键词，即可下载《孤独症患者全景报告暨肠道菌群干预法》《肠道菌群与儿科过敏性疾病》《菌群干预与人体健康》《肠道菌群与小儿消化疾病》《孕期健康与肠道微生态》共6本PDF电子书，精读近几年来肠道微生物在这几个领域的突破和进展。

祝大家中秋愉快～

一、人体微生态与癌症

01

微生物群：癌症治疗的关键协调者

研究名称：Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy

期刊：Nat Rev Cancer

发表时间：2017年

IF：51.848

DOI:10.1038/nrc.2017.13

微生物群由寄生在宿主上皮屏障上的共生细菌和其他微生物组成。其中，共生菌群对生物体的健康和生存具有重要意义。微生物群对机体生理功能影响包括：维持机体局部屏障稳态，调节机体代谢、造血、炎症、免疫等系统功能。

在上皮屏障和无菌组织中，微生物群也参与癌症的发生、发展和扩散；尤其是肠道微生物群，调节了对癌症治疗的反应和对有毒副作用的敏感性。

本文就微生物群调节化疗、放疗和免疫治疗的能力的证据进行综述，重点讨论了相关微生物种类、作用机制，以及靶向微生物群在预防毒性的同时，提高抗癌效果的可能性。

02

调控菌群改善抗癌治疗疗效

研究名称：Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer

期刊：the LANCET ONCOLOGY

发表时间：2019年

IF：35.386

DOI:10.1016/S1470-2045(18)30952-5

包括免疫疗法在内的新疗法已经极大地改善了许多癌症患者的预后，但总体预后参差不齐，且现有的生物标志物不能可靠地预测反应。迄今为止，癌症治疗反应的预测因子主要集中在肿瘤的内在特征。

越来越多的证据表明，其他宿主因素（如宿主基因组学和微生物组）可以显著影响治疗反应。微生物群是指宿主及其集体基因组中的微生物群，由于其对宿主免疫以及对癌症治疗的治疗反应，已经受到越来越多的关注。更重要的是，可以通过几种不同的策略对微生物群进行修饰，来改善癌症治疗结果。

这篇综述回顾了微生物群在癌症和治疗反应中的作用的证据、影响和形成宿主微生物群的因素，并提出了调节微生物群的策略，以及目前和未来研究中需要解决的关键问题。

要点包括：

• 特定微生物、菌群代谢产物通过多种机制，引发或调控癌症的发生；
• 肠道菌群对宿主免疫系统的调节会影响抗癌免疫，菌群紊乱可能会增加癌症风险；
• 共生菌群的影响免疫检查点阻断剂、干细胞移植、放/化疗和细胞疗法的疗效和毒性；
• 菌群可作为癌症治疗的生物标记物，但需考虑多种生物、环境、社会影响因素；

• 粪菌移植、益生菌、膳食干预与益生元等手段有望用于提高抗癌疗效。

03

微生物群及其产物的抗癌作用

研究名称：Anticancer effects of the microbiome and its products

期刊：Nat Rev Microbiol

发表时间：2017年

IF：34.648

DOI:10.1038/nrmicro.2017.44

人体肠道微生物群参与调节了许多宿主过程，包括新陈代谢、炎症、免疫和细胞反应。越来越的证据表明，微生物群也能影响癌症的发展。在临床前模型中，宿主对癌症治疗的反应可以通过调节肠道微生物群得到改善。此外，用微生物制剂或其产品治疗癌症有缩小肿瘤的潜力。然而，微生物组也可能通过细菌产生潜在致癌毒素和代谢物，对癌症预后产生负面影响。

本文指出，未来的抗肿瘤治疗可以将免疫疗法和微生物群调节及其产品联系起来，以便能更直接地针对恶性细胞。

有以下要点：

1. 癌症的进展与微生物群的变化有关。
2. 确定个别菌株和克隆体（而不是门和属）在对于抗癌效果必不可少，也是帮助最大的。
3. 通过粪便微生物群移植、抗生素治疗、有利于有益菌群扩张的益生菌制剂、饮食干预或改变肠道菌群组成的药物，可以获得对癌症相关微生物群的治疗控制。
4. 在临床前模型中，已确定的活微生物制剂菌株可单独或与癌症疗法联合使用，以刺激对癌症的免疫监测。
5. 具有潜在抗肿瘤或免疫刺激特性的细菌产品包括细菌毒素、模式识别受体的微生物配体以及丁酸盐、多胺和吡哆醇等细菌代谢物。

6. 目前正在研制能改变细菌代谢的药物，其作用范围是抑制致癌产品的产生。

03

微生物、癌症及癌症疗法

研究名称：The microbiome, cancer, and cancer therapy

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0377-7

随着下一代测序技术的出现，我们有了一种前所未有的能力来研究肿瘤和宿主基因组，以及存在于生物体中的大量微生物的基因组。现在的证据表明，这些微生物可能对某些癌症具有易感性，也可能影响对治疗方法的反应。免疫疗法就是一个很好的例子，在临床前模型和患者群体中，肠道微生物参与影响治疗反应。然而，这些微生物也可能影响对其他治疗形式的反应，也可能影响治疗相关的毒性。

基于这些影响，针对这些微生物治疗癌症和其他疾病的兴趣越来越大。复杂性仍然存在，深入了解宿主与微生物群的相互作用对于实现这种方法的全部潜力至关重要。本文讨论了这些概念以及将这些发现转化为临床的方法。

04

癌症和微生物群：一种意想不到的联系

研究名称：Cancer and the gut microbiota: an unexpected link

期刊：Sci Transl Med

发表时间：2015年

IF：17.161

DOI:10.1126/scitranslmed.3010473

肠道微生物群、肠道上皮细胞和宿主免疫系统相互作用的改变与包括癌症在内的许多疾病有关。本文讨论了环境因素对肿瘤发生和进展有什么影响，如肠道菌群失调如何影响肿瘤形成及恶化，以及如何操控肠道微生物群来提高抗癌药物的临床活性的可能性。

二、人体微生态与糖尿病、肾病、心血管疾病等代谢疾病

05

代谢疾病中的微生物及代谢产物

研究名称：Microbiota and metabolites in metabolic diseases

期刊：Nature Reviews Endocrinology

发表时间：2019年

IF：24.646

DOI:10.1038/s41574-018-0143-9

2018年，有4000多篇论文致力于肠道微生物研究，其中很大一部分研究了与超重和肥胖相关的心脏代谢紊乱。新的机制和策略已经出现，其中一些不仅关注特定的细菌或营养物质，而且还关注新的代谢产物，确立特定细菌及其代谢产物与营养物质和代谢疾病的关联，有助于研发新疗法。

1. 粪便盐度不仅与肥胖正相关，还影响肠道菌群组成，减少双歧杆菌和Akk菌属的丰度；
2. 在2型糖尿病（T2D）患者肠道中，菌群衍生的氨基酸代谢物丙酸咪唑含量增加，可损害细胞对胰岛素的应答，促进胰岛素抵抗；

3. 双歧杆菌和Akk菌可产生短链脂肪酸，与低度炎症、胰岛素抵抗和T2D负相关，在一项临床试验中，口服特定双歧杆菌菌株增加了Akk菌丰度，显著改善了肥胖。

06

肠道微生物群在肥胖和肥胖相关代谢功能障碍的发病机制中的作用

研究名称：Role of the Gut Microbiome in the Pathogenesis of Obesity and Obesity-Related Metabolic Dysfunction

期刊：Gastroenterology

发表时间：2017年

IF：19.233

DOI:10.1053/j.gastro.2016.12.048

肠道微生物群在人类各种疾病病因学中的潜在作用在过去十年中引起了广泛关注。因此，肠道微生物群已被认为是肥胖和肥胖相关代谢功能障碍等疾病发展的重要因素。在动物模型中进行的实验已经为肠道微生物群在肥胖和胰岛素抵抗病因学中的因果作用提供了证据。

然而，除了少数例外，目前在人类中还缺乏这种因果关系的研究证据，大多数研究仅仅报道肠道微生物组成与代谢紊乱（如肥胖和2型糖尿病）之间的关系。

因此，细菌和这些代谢紊乱之间的相互关系仍然是一个有争议的问题。本综述批判性地评估肠道微生物组成在肥胖和肥胖相关代谢功能障碍（包括2型糖尿病）的病因学、预防和治疗中的驱动作用。

07

动脉粥样硬化中的肠道微生物

研究名称：Role of gut microbiota in atherosclerosis

期刊：Nat Rev Cardiol

发表时间：2017年

IF：17.42

DOI:1038/nrcardio.2016.183

感染与心血管疾病和动脉粥样硬化的发展有关。过去十年的研究发现，人体不同部位的微生物生态系统会导致代谢和心血管相关疾病。

这篇综述描述了微生物群影响动脉粥样硬化形成的三种途径。

1. 局部或远处感染可能导致有害的炎症反应，从而加剧斑块的形成或引发斑块破裂。
2. 肠道微生物群对胆固醇和脂类的代谢会影响动脉粥样硬化斑块的形成。

3. 饮食和肠道微生物代谢的特定成分，对动脉粥样硬化有不同的影响。如，膳食纤维是有益的，而细菌代谢物 trimethylamine-N-oxide被认为是有害的。

08

肠道微生物群、饮食与心脏代谢和慢性疾病的联系

研究名称：The gut microbiome, diet, and links to cardiometabolic and chronic disorders

期刊：Nat Rev Cardiol

发表时间：2015年

IF：17.42

DOI:1038/nrcardio.2016.183

心脏代谢疾病（CMDs）与肠道微生物群组成的变化有关，在临床前模型中发现宿主环境和微生物群之间存在联系。高通量测序技术促进了对肠道微生物群、细菌衍生代谢物及其与CMDs关系的深入研究。现有证据表明，与健康个体相比，CMDs患者中某些细菌群出现了富集或消失。

此外，将小鼠或人类肠道菌群转移到无菌小鼠模型或人类患者的研究，描述了肠道菌群在CMDs中的致病作用。这些方法有助于确定饮食中胆碱的摄入（胆碱由肠道微生物群代谢）与小鼠和人类的心血管结果有关。

Trimethylamine N-oxide(TMAO)——一种来自肠道微生物群的代谢物——与心血管疾病患者的不良心血管结局有关，在慢性肾病（CKD）患者中水平较高。TMAO可能能成为一种能够将环境、微生物群与慢性肾病联系起来的生物标志物。

这篇综述表明肠道微生物群和衍生代谢物与食物摄入模式、代谢改变和慢性CMDs之间存在联系，并提供了数据。

09

微生物群如何调节高血压

研究名称：Beyond gut feelings: how the gut microbiota regulates blood pressure

期刊：Nat Rev Cardiol

发表时间：2018年

IF：17.42

DOI:10.1038/nrcardio.2017.120

高血压是心脏病和中风的主要危险因素，全球每年估计有940万人死于高血压。高血压的发病机制复杂，但饮食等生活方式因素是高血压发病的重要因素。多吃水果和蔬菜可以降低血压，降低心血管疾病的死亡率。

这篇综述描述了肠道微生物群及其代谢产物，包括短链脂肪酸、trimethylamine N-oxide和脂多糖，对下游细胞靶点的作用机制，以及预防或促进高血压的发病机制。这些作用对肾脏、内皮细胞和心脏等组织有直接影响。

此外，本综述还探讨了肠道菌群在难治性高血压中的作用，肠道菌群可能对血压调节产生的代际影响，以及肠道菌群修饰在改善健康和预防疾病方面的治疗潜力。

10

心血管健康和疾病与肠道微生物

研究名称：Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease

期刊：Circulation Research

发表时间：2017年

IF：15.862

DOI:10.1161/CIRCRESAHA.117.309715

近年来，肠道微生物与宿主的相互作用引起了人们极大的兴趣，因为越来越多的证据表明，肠道微生物在人类健康和疾病（包括心血管疾病）中发挥着重要作用。与疾病相关的肠道微生物群组成的变化被称为失调，它与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、慢性肾病、肥胖和2型糖尿病等疾病有关。除了肠道菌群组成的改变，肠道菌群的代谢潜能也被认为是疾病发生的一个促进因素。

最近的研究表明，肠道微生物群可以对宿主产生多种影响。事实上，肠道微生物群的功能类似于内分泌器官，产生能影响宿主生理的生物活性代谢物。微生物群通过多种方式与宿主相互作用，包括trimethylamine/trimethylamine N-oxide通路、短链脂肪酸通路、初级和次级胆道酸通路。除了这些代谢依赖的途径，代谢独立的过程也可能有助于心血管疾病的发病机制。例如，心力衰竭相关的内脏循环充血、肠壁水肿和肠道屏障功能受损被认为是导致细菌易位、细菌产物存在于全身循环和炎症状态加剧的原因，被认为促进了心力衰竭和动脉粥样硬化的进展。

本综述强调了微生物群及其代谢产物与心血管疾病的发生和发展之间的复杂相互作用，并讨论了肠道微生物群在正常生理中的作用，以及调节肠道微生物作为新的治疗靶点的潜力。

11

胆汁酸激活受体、肠道微生物以及代谢紊乱的治疗

研究名称：Bile Acid-Activated Receptors, Intestinal Microbiota, and the Treatment of Metabolic Disorders.

期刊：Trends Mol Med

发表时间：2015年

IF：11.028

DOI:10.1016/j.molmed.2015.09.001

胆汁酸在肝脏中合成为初级胆汁酸（primary bile acids）、胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），并由肠道微生物群转化为多种代谢活性代谢物，包括次级胆汁酸、脱氧胆酸和石胆酸（DCA和LCA）。初级和次级胆汁酸是一种信号分子，可以激活或抑制胆汁酸激活受体（bile acid-activated receptors,BARs），包括FXR家族和G蛋白偶联受体家族（G-protein-coupled,GPBAR1）。

益生菌和减肥手术能够通过肠道微生物群改变胆汁酸代谢，重塑FXR和GPBAR1信号。通过特异性激动剂和/或拮抗剂靶向FXR和GPBAR1信号，可以增加能量消耗，减轻肝脏脂肪堆积。这意味着，益生菌和/或饮食是代谢紊乱、糖尿病和肥胖的一种潜在方法治疗方案。

这篇综述研究了胆汁酸信号在调节肠道微生物群中的作用，以及胆汁酸成分的变化如何影响人体代谢。

12

肠道微生物内分泌器官：细菌来源的信号驱动心脏代谢疾病

研究名称：The gut microbial endocrine organ: bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases

期刊：Trends Mol Med

发表时间：2015年

IF：10.091

DOI:10.1146/annurev-med-060513-093205

人类胃肠道是数以万亿计的细菌的家园，这些细菌的数量远远超过人体的宿主细胞。尽管在内分泌学领域通常被忽视，肠道微生物共生体组织形成了一个关键的内分泌器官，将环境中的营养信息转化为激素样信号，影响人体的正常生理和慢性疾病。最近的证据表明，一些肠道微生物衍生物能够被特定的宿主受体系统感知，以改变心血管疾病（CVD）的进展。

事实上，肠道微生物代谢饮食成分，可产生导致促动脉粥样硬化的循环因子，这些因子通过机体间内分泌轴作用，影响CVD的风险。基于肠道微生物内分泌器官的药物干预能否降低CVD风险，是心血管医学领域的一个关键新问题。

这篇综述探讨了以元组织内分泌学（meta-organismal endocrinology）为目标的CVD预防中存在的机会和挑战。

13

肠道微生物群如何在慢性炎症中驱动动脉粥样硬化性心血管疾病：人类研究系统综述

研究名称：Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: a systematic review of human studies

期刊：Obesity Reviews

发表时间：2018年

IF：8.192

DOI:10.1111/obr.12750

肥胖的一个标志是慢性低度炎症，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）的过程中起着重要作用。肠道微生物群是影响机体免疫反应的因素之一，肥胖个体肠道微生物群的组成和代谢功能发生了深刻的变化。

这篇系统综述通过14项小型观察性研究（n=10-471），评估了肠道微生物群与人类低级别炎症标志物之间的关系。提示，肠道微生物多样性越低与较高的白细胞计数、high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) 水平有关。Bifidobacterium、Faecalibacterium、Ruminococcus 和Prevotella的丰度与hsCRP、IL-6等不同的慢性炎症标志物呈负相关。

此外，本综述还推测了肠道微生物群影响慢性炎症，进而影响ACVD的可能机制，探讨了微生物组与炎症小体、先天免疫系统、胆汁酸、肠道通透性、内源性大麻素系统和TMAO之间的关系，为将人类肠道微生物群作为预防、诊断和治疗ACVD的潜在策略提供了数据。

三、菌群与神经系统疾病

14

中枢神经系统和肠道微生物

研究名称：The Central Nervous System and the Gut Microbiome

期刊：Cell

发表时间：2017年

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2016.10.027

神经发育是一个由内在和外在信号共同控制的复杂过程。

新出现的数据表明，在焦虑、抑郁、认知和自闭症谱系障碍（ASD）中，肠道和大脑之间存在联系。一个健康、功能健全大脑的发育依赖于关键的产前和产后事件，而这些事件与环境线索紧密相关，如来自肠道菌群的分子信号。

近年来的研究表明，肠道微生物群在血脑屏障的形成、髓鞘形成、神经发生、小胶质细胞成熟等基本的神经生成过程中起着重要作用，并参与调节了动物行为。

这篇综述探讨了神经发育和微生物群落的生物学交叉，以及肠道细菌在神经系统发育和功能、心理健康和疾病之间的平衡中不可或缺的作用。

15

微生物群、免疫系统和神经系统在健康和疾病中的相互作用

研究名称：Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease

期刊：Nat Neurosci

发表时间：2017年

IF：21.126

DOI:10.1038/nn.4476

生活在胃肠道的各种微生物对宿主生理的许多方面，如营养代谢、抗感染能力和免疫系统的发育，都有着举足轻重的影响。有关肠-脑轴的研究表明，肠道微生物群在协调大脑发育和行为方面发挥着至关重要的作用，而免疫系统正在成为这些相互作用的一个重要调节器，肠道微生物则参与调节了中枢神经系统中免疫细胞的成熟和功能。

微生物还影响周围免疫细胞的活化，进而影响了这些细胞调节对神经炎症、脑损伤、自身免疫和神经发生的反应。换句话说，肠道微生物群和免疫系统都与神经发育、精神和神经退行性疾病（如自闭症、抑郁症和阿尔茨海默病）的病因或表现有关。

这篇综述讨论了在健康和神经系统疾病期间，中枢神经系统常驻和外周免疫通路在微生物-肠-脑轴中的作用。

16

IBD中的肠-脑轴及其对治疗的潜在影响

研究名称：The influence of the brain–gut axis in inflammatory bowel disease and possible implications for treatment

期刊：Lancet Gastroenterology &Hepatology

发表时间：2019年

IF：12.856

DOI:10.1016/S2468-1253(19)30089-5

在功能性胃肠疾病患者中，脑-肠相互作用影响会影响心理健康和疾病症状；焦虑或抑郁的出现与新发胃肠症状的发生有关，胃肠症状的出现与新发心理障碍的发生有关。

在炎症性肠病（IBD）中，肠易激综合征的典型症状与心理障碍、生活质量受损和卫生保健使用增加有关。在IBD中，观察性研究的数据表明，心理障碍可能与疾病活动的复发有关，而炎症活动与新的心理障碍的发展有关，如对功能性胃肠疾病（如IBS和功能性消化不良）的描述。超过1/3的IBD患者可能表现出类似IBS的症状，IBD患者的IBS发病率显著高于正常人群。

脑-肠轴能够促进中枢神经系统和胃肠道之间的生理联系。在肠易激综合征中，采用心理治疗和抗抑郁药治疗紊乱的脑-肠轴活动，可能会改善症状和生活质量。然而，在IBD中，由于缺乏介入性研究，这些治疗的益处并不确定，可能还需要更多的干预性研究来验证靶向肠-脑轴的效果。

17

Psychobiotics和细菌-内脏-大脑信号

研究名称：Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals

期刊：Trends Neurosci

发表时间：2016年

IF：12.314

DOI:10.1016/j.tins.2016.09.002

Psychobiotics是一个新词，是指摄入后能够通过与共生肠道细菌的相互作用，对人类精神健康起到积极作用的活菌（益生菌）。

这篇综述回顾了益生菌和益生元对与健康和疾病息息相关的情绪、认知、系统和神经变量的影响，探讨了我们讨论肠-脑信号机制产生的Psychobiotics效应，如代谢物的生产。

同时，该综述也指出目前关于微生物群如何对外源性影响作出反应的研究仍然有限，并列出了几个重要的研究问题和议题，建议Psychobiotics的定义扩展到益生菌和益生元之外，包括影响微生物组的其他方法。

18

脑肠轴和微生物

研究名称：Gut/brain axis and the microbiota

期刊：J Clin Invest

发表时间：2015年

IF：12.282

DOI:10.1172/JCI76304

中枢神经系统、肠神经系统和胃肠道的双向相互作用研究取得了巨大进展。一系列前瞻性临床前研究揭示了肠道微生物群在内脏与大脑的相互作用中发挥着重要作用。基于在无菌环境中饲养的啮齿动物的表明，肠道微生物群会影响情绪行为、压力和疼痛调节系统以及脑神经递质系统的发育。此外，益生菌和抗生素对成年动物体内的某些路径也会产生调节作用。目前的证据表明，包括内分泌和神经通路等多种机制，能够参与肠道微生物到大脑的信号传递，而大脑也可以反过来通过自主神经系统改变微生物的组成和行为。

该综述指出，目前有关将这些发现如何转化为健康人类或涉及大脑或肠道/大脑轴的疾病状态的信息还比较有限。未来需要在确认啮齿类动物的发现是否适用于人类生理和肠易激综合征、自闭症、焦虑、抑郁和帕金森病等疾病上进行更多研究。

四、菌群与免疫

19

生物失调和免疫系统

研究名称：Dysbiosis and the immune system

期刊：Nat Rev Immunol

发表时间：2017年

IF：44.019

DOI:10.1038/nri.2017.7

在过去的一个世纪里，包括炎症、自身免疫、代谢、肿瘤和神经退行性疾病在内的大量多因素疾病的出现与肠道生物失调有关。肠道生物失调是指肠道微生物群的组成和功能改变。

这篇综述从概念上对生物失调进行了分类，并提供了免疫学关联的概述；同时，还阐述了细菌失调的原因和后果，以及它们在常见疾病的分子病因学中的扮演的角色；并提出了合理设计新的治疗方法的思路，指出从分子水平了解失调的起源、其内源性和环境调节过程及其下游效应，可能有助于针对多种免疫介导的常见疾病，开发出微生物靶向疗法。

20

肠道微生物群、代谢物和宿主免疫

研究名称：Gut microbiota, metabolites and host immunity

期刊：Nat Rev Immunol.

发表时间：2016年

IF：44.019

DOI:10.1038/nri.2016.42

微生物群为免疫系统的发育和功能提供了重要的信号。随着微生物群落分析技术的日益普及，也促使许多免疫学家进入宿主微生物研究这一不断发展的领域。微生物群落及其代谢产物分不仅是机体免疫平衡所必需的，也影响了宿主对多种免疫介导的疾病和失调的易感性。

这篇综述介绍了研究微生物群落的技术和计算方法，以及我们对宿主免疫和微生物共生的最新认识，并特别强调了特定的微生物代谢物、细菌成分和免疫系统。

要点包括：

• 肠道微生物通过对到达结肠的未消化的食物成分进行厌氧发酵，以及通过微生物自身及其宿主产生的内源性化合物，产生多种代谢产物。
• 复杂碳水化合物是肠道细菌发酵的重要底物，其主要代谢产物是短链脂肪酸（SCFAs）；SCFAs可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），是G蛋白偶联受体的配体。因此，它们作为信号分子，会影响造血和非造血细胞谱系的扩展和功能。短链脂肪酸驱动的HDAC抑制倾向于促进一种致敏、抗炎的细胞表型，这种表型对维持免疫稳态至关重要，并支持微生物群可以作为宿主生理的表观遗传调节剂的观点。

• D-glycero-β-D-manno-heptose-1,7-bisphosphate (HBP)，是革兰氏阴性细菌脂多糖生物合成途径的中间体。在Neisseria gonorrhoeae中，存在一种独特的机制，能够通过HBP而不需要首先进行细菌裂解的情况下，启动了一种全新的先天免疫信号。

21

微生物和先天免疫

研究名称：The microbiome and innate immunity.

期刊：Nature

发表时间：2016年

IF：43.07

DOI:10.1038/nature18847

肠道微生物群是一个信号中枢，它将环境（如饮食）与遗传和免疫信号结合起来，影响了宿主的新陈代谢、免疫和对感染的反应。

先天免疫系统的造血细胞和非造血细胞在宿主-微生物相互作用中有重要作用。这些细胞能够感知微生物及其代谢产物，将信号转化为宿主的生理反应和对微生物的调控。先天免疫系统和肠道菌群之间的通讯异常，可能导致复杂的疾病。

22

适应性免疫稳态和疾病中的微生物群

研究名称：The microbiome and innate immunity

期刊：Nature

发表时间：2016年

IF：43.07

DOI:10.1038/nature18848 

在黏膜中，微生物群可以影响免疫系统的T细胞和B细胞，使之具有位置特异性的表型和功能（position-specific phenotypes and functions）。这些细胞在维持免疫平衡方面发挥着关键作用，方式包括抑制对无害抗原的反应和加强肠道粘膜屏障功能的完整性。肠道微生物群的失衡会通过T细胞的活动引发多种免疫紊乱。

这篇综述阐明了人体内微生物与宿主相互作用的机制，并确定了预防或调节炎症性疾病和提高癌症免疫治疗效果的治疗靶点。

23

微生物代谢物如何影响人类健康、塑造免疫系统

研究名称：Understanding the Holobiont: How Microbial Metabolites Affect Human Health and Shape the Immune System

期刊：Cell Metabolism

发表时间：2017年

IF：22.415

DOI: 10.1016/j.cmet.2017.05.008

人类胃肠道中定植着多种多样高度互惠的微生物群。被破坏的微生物群，已被证明与人类代谢疾病、癌症和炎症性肠病等疾病有关。

微生物群共生效应的一个特别突出的例子是免疫系统。免疫细胞在其正常发育和行为中，严重依赖于多种微生物代谢物。包括由来自饮食成分的细菌产生的代谢物，由宿主产生并经肠道细菌生化修饰的代谢物，以及由肠道微生物合成的代谢物。

本文重点讨论了肠道微生物群在人类代谢和炎症疾病中的作用，并特别关注控制肠道免疫轴的分子机制。

24

母体营养和肠道微生物群对新生儿免疫系统的影响

研究名称：How nutrition and the maternal microbiota shape the neonatal immune system

期刊：Nature Reviews Immunology

发表时间：2017年

IF：44.019

DOI: 10.1038/nri.2017.58

哺乳动物的粘膜表面密集地定植着共生微生物群。人们认为胎儿在子宫内是无菌的，只有在出生后才开始慢慢被微生物定植。然而，未出生的胎儿暴露在大量的代谢物中，这些代谢物来自母体的共生微生物群，而微生物群可到达母体的各系统部位。

肠道菌群具有很强的个性特异性，并受环境因素（包括营养）的影响。母体微生物群可以代谢膳食成分、药物和毒素，这些物质将传递给发育中的胎儿或母乳喂养的新生儿。

本文讨论了营养、母体微生物群和摄入的化学物质之间的复杂相互作用，并总结了它们对后代免疫的影响。

主要观点：

• 母体微生物群本身影响胎儿和新生儿的发育；
• 胎儿在子宫内的代谢暴露取决于母体营养和外源性暴露，这两者都受到微生物代谢的调节；
• 来源于母亲肠道微生物的分子在胎儿发育过程中通过胎盘到达子代，在产后则通过母乳；
• 母体抗体可增强微生物分子转移，无论是在子宫还是在哺乳期；

• 母体微生物分子的信号，影响新生儿早期免疫系统的发育和功能。

25

肠道微生物群在免疫和炎症疾病中的作用

研究名称：Gut Mycobiota in Immunity and Inflammatory Disease

期刊：Immunity

发表时间：2019年

IF：21.522

DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.023

哺乳动物的肠道被大量的微生物定植，包括细菌、病毒、原生动物和真菌，这些微生物都被整合到一个功能性的跨群落生态中。

最近的一些研究，揭示了肠道菌群在宿主免疫调节和人类炎症性疾病发生、发展中的作用。本文回顾了这些发现，并论证了在免疫稳态和免疫相关病理学中考虑细菌-真菌相互作用的重要性。

26

肠道微生物群与食物过敏

研究名称：The Microbiome and Food Allergy

期刊：Annual Review of Immunology

发表时间：2019年

IF：21.429

DOI: 10.1146/annurev-immunol-042718-041621

人类的肠道相关淋巴组织（GALT）需要在大量共生微生物的抗原和食物蛋白质中，区分无害抗原与潜在的病原体，并产生适当的宿主免疫应答。

功能性上皮屏障与先天免疫细胞和常驻微生物群密切相关，对建立和维持口服耐受性至关重要。此外，先天免疫细胞在微生物群、上皮细胞和适应性免疫系统之间起着桥梁的作用，将强效微生物刺激转化为粘膜内稳态的关键信号。因此，肠道内稳态失调和随后的耐受性破坏对食物过敏的发展具有临床意义。

五、菌群与消化系统疾病

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肠道微生物群与肝病

研究名称：Gut microbiome and liver diseases

期刊：Gut

发表时间：2016年

IF：17.943

DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312729

肝脏是与肠道接触最密切的器官，且暴露于大量的细菌成分和代谢物。各种肝脏疾病，如酒精性肝病、非酒精性肝病和原发性硬化性胆管炎，都与微生物群的改变有关。菌群失调可能通过与宿主免疫系统和其他细胞类型的多重相互作用下，影响肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的程度。

以微生物与肝硬化举例。虽然有关肝病的临床亚基因组研究结果还不多，但越来越多的证据表明，在肝硬化患者中，口腔微生物群在下肠道中的比例过高，这可能与疾病的进程和严重程度有关。

感染仍然是肝硬化患者最常见的死因。它与严重的菌群失调有关：拟杆菌Bacteroidetes 明显减少，蛋白细菌Proteobacteria和梭杆菌Fusobacteria高度增加；

除此之外，晚期肝病和随后的肝硬化失代偿，表现出了逐渐恶化的菌群失调特征；晚期肝病（如肝性脑病）的典型并发症，也主要由微生物驱动。

28

酒精性肝病中的“肠-肝轴”

研究名称：Gut-liver axis in alcoholic liver disease

期刊：Gastroenterology

发表时间：2015年

IF：19.233

DOI: 10.1053/j.gastro.2014.10.042

数十年来，酒精性肝病（ALD）一直是导致肝硬化和肝相关死亡的主要原因之一。早期有关酒精性肝病的研究已证实门静脉循环中细菌内毒素水平的增加，表明了肠源性毒素在ALD中的作用。

事实上，饮酒可以破坏肠上皮屏障，导致肠道通透性增加，这被认为是导致ALD的一个主要因素。细菌内毒素“脂多糖”是一种源于微生物的炎症信号，它通过激活Toll样受体4而导致ALD炎症。

最近的研究还表明，饮酒与肠道菌群的改变有关，肠道菌群中致病性和共生性有机体的失衡可能是导致ALD肠肝轴异常的原因之一。过往的人类和动物模型显示，细菌的“纯化”可导致ALD的改善。

本文主要总结了与ALD相关的肠-肝轴研究的新趋势。

29

与肠道传染病相关的肠道菌群：以艰难梭菌感染为例

研究名称：From Hype to Hope: The Gut Microbiota in Enteric Infectious Disease

期刊：Cell

发表时间：2015年

IF：36.216

DOI: 10.1016/j.cell.2015.11.032

在肠道传染病中，微生物群通常被认为是病原体的物理屏障。但随着对微生物群介导的耐药性理解的发展，我们也发现微生物群也是预防、甚至是引发疾病的积极参与者，这取决于系统的状态。

这一领域的研究是由这样一种观点推动的：如果有益的缺失的微生物被添加回肠道，它可能会驱除有害的微生物，重新平衡系统，并预防疾病。探究重建肠道生态系统的针对性方法，包括明确的适应症、治疗方法和诊断方法，可能还需要数年的时间，但在一些早期试验中，通过重建肠道微生物群来治疗复发性艰难梭菌感染，已经取得了显著成功。

本文以艰难梭菌为重点，总结肠道微生物群在预防肠道传染病方面的已知功能，以及希望以肠道微生物群为治疗靶标的研究者所面临的一些主要挑战。

30

炎症性肠病的诊断和预后微生物标志物

研究名称：Diagnostic and Prognostic Microbial Biomarkers in Inflammatory Bowel Diseases

期刊：Gastroenterology

发表时间：2015年

IF：19.233

DOI: 10.1053/j.gastro.2015.08.006 

微生物在炎症性肠病（IBD）的发病机制中起着多方面的作用，因此，在应对疾病表型和治疗反应的患者异质性的临床挑战中，应通过检测宿主对微生物群的反应的生物标记物，以及易感个体中引起宿主反应的微生物类群和代谢产物的水平来解决。

分子分析已经揭示了许多证据，提示微生物分类学成员和微生物代谢物与IBD有关，但它们作为临床生物标记物的应用仍处于初级阶段。宿主血清学微生物标志物的开发和验证，是IBD诊断和预后研究的一个重要进展，也是确定IBD疾病状态和表型中其他类型微生物标志物的模板。

31

微生物群和胆汁酸，在肝损伤和肝再生中的意义

研究名称：Implications of microbiota and bile acid in liver injury and regeneration

期刊：Journal of Hepatology

发表时间：2015年

IF：18.946

DOI: 10.1016/j.jhep.2015.08.001 

肠道内含有丰富的微生物以及由宿主和定植细菌产生的代谢产物，通过肠-肝轴，对肝脏的完整性和功能产生巨大的影响。

本文总结了过去30年来发表的数据，这些数据详述了肠-肝轴内的信号传导，显示肠-肝轴信号与肝损伤和肝再生的关系，并总结了微生物群和胆汁酸（BAs）在维持胃肠道健康和影响肝脏损伤和再生方面的相互作用。

众所周知，饮食和营养在代谢性疾病的病因学中起着重要的作用，影响着组织的损伤和修复。本文总结的一些证据表明，肠道细菌和BAs在肠-肝轴内相互作用，能够共同调节营养吸收、肝脏代谢和炎症过程。

32

肠道微生物群变化与酒精性/非酒精性肝病：因果还是相关？

研究名称：Changes in the Intestinal Microbiome and Alcoholic and Nonalcoholic Liver Diseases: Causes or Effects?

期刊：Gastroenterology

发表时间：2016年

IF：19.233

DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.073

脂肪肝、酒精性（ALD）和非酒精性肝病（NAFLD）的发生和进展似乎都受到微生物群组成的影响。肠道微生物群已被证明会影响肝脏疾病的急性期和肝硬化期，这可能为诊断、治疗和研究带来新的策略。

本文回顾了NAFLD和ALD在肝硬化期和硬化前期肠道菌群的异同。在这两个阶段中，与停止饮酒的患者相比，继续饮酒的患者在肠道微生物群的组成和功能，以及肠道完整性方面存在差异。NAFLD和肠道菌群之间的关联，在有无糖尿病的患者中也存在差异。

最后，本文还讨论了使用微生物治疗NAFLD和ALD患者的潜力。

六、菌群与呼吸系统疾病

33

微生物群与肠-肺轴之间新的致病性联系

研究名称：Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis

期刊：Nature Reviews Microbiology

发表时间：2016年

IF：34.648

DOI: 10.1038/nrmicro.2016.142

微生物群对免疫系统的发展和体内平衡至关重要。呼吸道和肠道微生物组成和功能紊乱，被认为与免疫反应的改变和肺部疾病的发展有关。

本文回顾了健康胃肠道和呼吸道的常见微生物种类，它们在疾病中的角色以及与胃肠-肺轴的相互作用。虽然我们对肠-肺轴的认识才刚刚起步，但新的证据表明，将肠道微生物群的调整应用于肺部疾病的治疗，是具备潜力的。

要点：

• 胃肠道和呼吸道虽然是分开的器官，但它们都是黏膜免疫系统的一部分，称为“肠-肺轴”；
• 胃肠道和呼吸道的微生物群在肠-肺轴中扮演重要角色，影响局部和远处的免疫反应；
• 目前的研究已经确定了能够影响宿主免疫的特定细菌类群、它们的成分和代谢物；
• 随着对肠-肺轴和免疫的微生物影响的进一步了解，我们已在理解微生物在呼吸系统疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和呼吸道感染）中的作用中取得了进展；

• 这一新的认识为急性和慢性呼吸道疾病的防治提供几种新策略，但目前仍存在一些未解决的问题和技术挑战。

34

过敏和哮喘相关微生物群，以及它们与肠道微生物群的关系

研究名称：Microbiota in allergy and asthma and the emerging relationship with the gut microbiome

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2015年

IF：15.753

DOI: 10.1016/j.chom.2015.04.007

哮喘和过敏是最常见的慢性病之一，它们与适应性免疫T辅助2（TH2）臂的过度激活有关。新的证据表明，它们与人体微生物群的组成和功能也存在关联。

本文探讨了呼吸、肠道和环境微生物在哮喘和过敏性疾病发展、表现和减轻中的作用。尽管这仍然是一个相对较新的研究领域，但迄今为止的证据表明，适应性免疫功能障碍，是过敏性哮喘和其他疾病的一个突出特征，而气道和/或肠道微生物群可能是防治此类疾病的一个极有潜力的靶标。

35

炎症性肠病中的微生物-宿主的相互作用

研究名称：An integrative view of microbiome-host interactions in inflammatory bowel diseases

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2015年

IF：15.753

DOI: 10.1016/j.chom.2015.04.008

本文主要总结了微生物群落是如何通过改变结构、破坏黏膜屏障、调节先天性免疫和适应性免疫，以及致使肠神经系统失调来引发肠道疾病的。

在这里，炎症性肠病被当成是一个用来了解微生物驱动的病理学的模型系统。但在炎症性肠病这一领域获得的知识，也可被扩展到研究较少的肠道疾病，包括环境性肠病和与慢性结肠炎相关的结直肠癌。

作者认为，非常有必要进行基于假设的机制研究。利用测序工作获得的知识，重点了解对维持肠道健康的非特征微生物-宿主和微生物-微生物相互作用。通过了解这些非特征化的途径，进而开始了解遗传、微生物和环境对肠道疾病发病机制的相互作用。

七、菌群与内分泌

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微生物内分泌学：微生物群与内分泌系统的相互作用

研究名称：Microbial endocrinology: the interplay between the microbiota and the endocrine system

期刊：FEMS Microbiology Reviews

发表时间：2015年

IF：11.524

DOI: 10.1093/femsre/fuu010

我们已经知道，微生物影响新陈代谢、免疫力甚至人类的行为。但这些细菌影响特定宿主特性的机制是什么？一个重要但未被研究的机制，似乎与激素有关。

微生物群产生和分泌激素，对宿主激素作出反应，调节宿主激素的表达水平。尽管微生物群激素信号传导的确切途径尚未被破译，但激素水平的特定变化与肠道微生物群有关。

本文总结了内分泌系统和肠道微生物群之间的联系。作者根据激素的不同功能对这些相互作用进行分类，包括如何影响行为、性吸引力、食欲和新陈代谢、性别和免疫。

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