Nature Reviews重磅 | 一文读懂肠道菌在炎症性肠病发病、治疗、预防和管理中的作用（内有独家文献大礼包放送）

Original Nexbrio 知几未来研究院 2022-01-16

主编推荐

近日，顶级学术期刊《Nature Reviews Microbiology》再发雄文。

全面回顾了肠道微生物在炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）中的作用，总结了包括细菌、真菌和病毒在内的微生物与IBD发病机制相关的研究成果，揭示了健康人群与IBD患者在微生物菌群及相关代谢物上的特点和差异，提供了迄今为止有关道微生物与炎症性肠病最全面、最完整的见解；同时，该综述还在现有研究的基础上，比较了4类基于微生物组的炎症性肠病治疗方法，为未来将研究成功转化到临床，提供了详尽的参考。

特此，知几未来研究院在第一时间为大家提供了这篇“史诗级巨著”的全面解读，并精选了近三年来在肠道微生物与炎症性肠病领域的最不容错过的重磅研究10篇，一并分享给大家。

不管你是希望在肠道微生物与IBD领域的深耕研究，还是只是兴趣所在，亦或是想对这个领域建立起全面而系统的了解，这份约2w字的“肠道微生物与炎症性肠病全家桶”，都是一把重要的“通关钥匙”，不要错过哦。

（正文由此开始👇）

众所周知，肠道微生物在人类健康中有着举足轻重的地位。

有三个数字可以显示肠道菌群的重要性：它掌管着人体70%的免疫力，排除80%的毒素，消化吸收95%的营养物质。可以说，肠道微生物群就是人体整个代谢系统的连接者。

随着人类微生物组计划的开展，有关肠道微生物对宿主免疫的塑造和影响、对肠道的保护和对病原体的抵御、以及对特定药物的反应或修饰作用的研究层出不穷。人体微生态，尤其肠道微生态失衡，已被证实与包括肿瘤、消化系统疾病（如炎症性肠病、慢性腹泻）、免疫系统疾病（如哮喘、过敏、湿疹）、代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）、精神类疾病（如自闭症）在内的50多种疾病直接或间接相关。

其中，有关炎症性肠病的研究是起步最早、成果最多的领域之一。

炎症性肠病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC) 。克罗恩病的主要症状为慢性腹泻和腹痛，而溃疡性结肠炎患者则更容易出现间歇性腹部痉挛和血性腹泻。

据中国疾病预防控制中心的统计，目前我国IBD总病例约为35万，预计到2025年，患者总数将突破150万。

炎症性肠病高发与近20年来城市化、工业化密不可分，除此以外，宿主遗传、吸烟、饮食、药物治疗、昼夜节律、药物使用和压力等因素也会影响肠道微生物，进而在一定程度上重塑了我们的免疫系统，参与到了炎症性肠病的发生和发展。

研究表明，剖宫产、非母乳喂养、过于清洁的生活、城市化以及抗生素滥用，都可能使得幼儿在生命早期缺乏接触微生物的机会，导致负调控通路的缺失，引发对共生肠道微生物群的免疫反应过度活跃。

简单来说，这些因素导致了肠道更“敏感”，更容易“发炎”了。尤其是，儿童早期接触抗生素与炎症性肠病风险增加有关被大量报道，引起了学界普遍关注。

此外，肠道微生物作为“人体代谢系统的连接者”，还能“大开绿灯”，让原本只是存在于肠道的炎症在全身“畅行无阻”，转移到其他身体部位（如关节、眼睛、口腔和皮肤中），导致其他部位也出现炎症，甚至是导致癌变。

迄今为止的研究进展表明，炎症性是一种多菌性疾病（polymicrobial disease）。

这也意味着，它是宿主和微生物之间相互作用的结果，包括肠道微生物因子、异常的免疫反应以及被削弱的肠道黏膜屏障在内的多种因素共同影响了炎症性肠病的发生和发展。

微生物如何影响我们的免疫系统？

微生物在肠道中的免疫调节主要包括三个方面。

首先，在我们的肠道上皮黏膜中存在的大量的微生物群以及肠上皮内的粘液和细胞，所组成的物理屏障，为肠道微生物群与宿主之间的共生关系提供了第一层保护。特别是，由肠道细菌产生的短链脂肪酸（主要是丁酸），可以促进调节性T细胞（Regulatory cells,Tregs）发育，进而不断强化粘膜屏障。

其次，我们的肠道还能分泌抗菌肽，对肠道入侵者予以“魔法攻击”，这种化学屏障，也就是对肠道微生物群与宿主之间的共生关系的第二层保护。

最后，以免疫球蛋白IgA为代表的体液免疫提供了第三层守护。研究显示，它在预防自身免疫性疾病和炎症性疾病中起到了重要作用。

图1：炎症性肠病和微生物群。在健康的肠道中，肠道细菌组成(厌氧菌和兼性厌氧菌)与宿主细胞生理保持平衡；而炎症性肠病患者的肠道微生物组组成会发生改变，包括微生物多样性的减少和兼性厌氧菌的增多

而炎症性肠病则是由于上述保护作用被打破，使得肠道微生物进入了一种失衡的状态，在炎症性肠病患者中往往能观测到上皮细胞缺陷。同时，随着肠道屏障被破坏，短链脂肪酸水平还会进一步降低，进一步加剧病情。

研究显示，当给无菌小鼠移植IBD患者粪便微生物，就可以增加肠道中TH17细胞的数量，降低rorγt+ Treg细胞的数量。而肠道微生物粘附上皮细胞是激活宿主TH17反应的常见机制。这一发现，为人类肠道微生物群的疾病机制提供了证据。此外，通过TH17和RORγt+ Treg cells的比例，我们也可以预测炎症性肠病的严重程度和疾病状态。

炎症性肠病的肠道微生物会发生哪些变化？

1）组成改变

总的来说，炎症性肠病患者的肠道微生物多样性是减少的。

主要包括：包括厚壁菌门（Firmicutes）的丰度减少，梭状芽胞杆菌IV 和XIV种（Clostridium cluster IV and XIV species）消失殆尽，以及肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度的增加。部分研究还观察到了拟杆菌属（Bacteroides）、双歧杆菌（Bifidobacterium）以及乳杆菌属（Lactobacillus）的变化。

在儿童炎症性患者中，活检样本比粪便样本能更早地观察到上述微生物变化。而炎症性肠病患者组织活检结果显示，炎症和非炎症组织中相关细菌丰度有显著差异。

根据目前的研究成果，Blautia、Faecalibacterium、Ruminococcus是克罗恩病和溃疡性结肠炎中的关键菌群。毛螺菌科（Lachnospiraceae）和Ruminococcaceae与复发性疾病、抗肿瘤坏死因子治疗的不良反应以及克罗恩病患者手术干预后的复发紧密相关。

图2：与炎症性肠病有关的细菌树。彩色部分表示至少在2项研究中存在差异丰富的物种，包括6种增加(红圈)和26种减少(蓝圈)；背景色相同的属于同一门

针对人类粪便样本进行宏基因组测序的几个大型队列研究显示：不同分类学水平的219个类群(含152种)与克罗恩病有关，102个类群(含93种)与溃疡性结肠炎有关，其中有87个类群在这两种炎症性肠病中都有出现。

具体来说，在克罗恩病人中，能观察到毛螺菌科（Lachnospiraceae）和Ruminococcaceae的显著减少，以及肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的上升；而在溃疡性结肠炎案例中，则主要是拟杆菌科（Bacteroidaceae）的减少和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的增加。

此外，和健康人群相比，克罗恩患者中还能观察到有益菌Faecalibacterium prausnitzii 和Roseburia intestinalis的多样性明显降低，以及脆弱杆菌（B. fragilis）和大肠杆菌（Escherichia coli）生长速度增加。

值得一提的是，埃希氏菌属（Escherichia）与拟杆菌属（Bacteroides）的丰度改变，与炎症性肠病中耐药基因的丰度增加直接相关。

表4：对炎症性肠病患者粪便进行元基因组学研究的综述

2）功能改变

炎症性肠病患者的微生物群功能也与健康人群明显不同。尤其是，在氨基酸、神经递质和维生素的合成、矿物质吸收的调节和复杂碳水化合物的降解等功能中变化明显变化。

在炎症性肠病患者中，短链脂肪酸和精氨酸（l-arginine）合成有关的路径受到干扰，进而也影响了这些通路在维持肠道屏障功能和炎症相关免疫抑制中的重要作用。

在一项针对炎症性肠病微生物群代谢活性变化的调研中，研究人员发现，炎症性患者的菌群多样性普遍丧失，有50种类型的菌种以及568种酶存在差异。

3）代谢物改变

几项人体研究显示，炎症性肠病患者的粪便、血清或粘膜的代谢物与健康人群存在差异。

对于溃疡性结肠炎患者来说，牛磺酸（Taurine）和尸胺（cadaverine）水平会上升，而肌肽、核糖和胆碱水平变化则与炎症相关。在小鼠模型中，通过调节微生物代谢物牛磺酸、组胺和精胺水平，就可以改变肠道炎症和治疗药物的临床反应。

在一项针对健康个体和炎症性肠病患者的双胞胎研究中，研究人员发现，色氨酸、胆汁酸和不饱和脂肪酸的增加与回肠克罗恩病有关。而代谢组学与微生物分类学结果共同显示，这些代谢物与疾病相关微生物之间关联性极强。同时，炎症性肠病患者患者在未发病时，与健康的一级亲属的微生物群落是相似的。

真菌和病毒是如何影响炎症性肠病的？

迄今为止，针对炎症性肠病肠道微生物群的研究大多集中在细菌上。但肠道中存在的真菌和病毒群落，也可能在炎症性肠病的发病机制中发挥作用，或者是通过影响肠道微生物群的细菌，直接或间接地影响宿主健康。

这一章节，我们分成两部分来展开一下。

1）真菌

虽然目前有关真菌与炎症性肠病的研究相对较少，但炎症性肠病患者中抗酿酒酵母抗体（anti-S. cerevisiae antibody,ASCA）水平升高，提示真菌在疾病发病机制中发挥作用。

一项研究发现，与健康对照组相比，炎症性肠病发病伴随着真菌由担子菌门（Basidiomycota）向子囊菌门（Ascomycota）增加，酿酒酵母（S. cerevisiae）丰度降低，同时白色念珠菌（Candida albicans）丰度增加。

另一项研究则发现，炎症性肠病的严重程度与真菌的代表菌种呈正相关，并提出了一个假设，即克罗恩病特有的肠道环境可能更有利于真菌而不利于细菌，这也为抗生素治疗真菌扩散打下了有力的基础。

而最近的研究则展示了肠道真菌和免疫细胞之间的相互作用。例如，CX3CR1 + 单核吞噬细胞是启动肠道真菌免疫反应的必要条件，而编码CX3CR1的基因突变与克罗恩病患者的抗真菌反应受损有关。此外，人类皮肤常见真菌马拉色菌属（Malassezia restricta）也被发现在克罗恩病患者的结肠粘膜中富集，它可能会使携带有CARD9基因人群的肠道疾病恶化，最终患上炎症性肠病。

点击上图，可获取皮肤真菌马拉色菌属引发炎症性肠病的更详细解读

2）病毒

已知肠病毒可引起遗传易感小鼠发病。Atg16L1是目前已知的克罗恩病易感基因，而诺如病毒可以与之相互作用，导致原本不会被病毒感染的Paneth细胞，在颗粒包装和基因表达中出现异常。在这种“病毒+敏感基因”的共同作用下，小鼠会表现出一种前所未有的克罗恩病病症。

值得一提的是，由于这种调节通路依赖于肿瘤坏死因子和干扰素-γ。这也意味着，炎症性肠病的表型受到环境因素、共生细菌和病毒，以及易感基因的共同和相互作用；而使用广谱抗生素，可以预防共生微生物导致的疾病。

之后的研究也发现，诺如病毒以肠上皮内的簇状细胞为靶点，在使用广谱抗生素治疗后，结肠中的簇状细胞特异性基因的表达降低。小鼠在接受抗生素治疗后，IL-4和IL-25刺激诱导回肠簇状细胞增生，但在结肠中却没有，表明肠道细菌和2型细胞因子都以组织特异性的方式对簇状细胞进行了调节。

最近几项研究则利用病毒样颗粒富集，研究了肠道病毒在人类炎症性肠病中的作用。在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，能观察到有尾噬菌体目噬菌体显著扩张；并且，这种扩张还表现出了队列特异性。

了解微生物的变化，对我们有什么帮助？

目前，对炎症性肠病的菌群组成差异的观察中，个体间差异约占50% 。临床数据显示，对传统的治疗策略有反应的炎症性肠病患者还不足五成。加之，炎症性肠病固有的周期性发作的特征，有缓解期存在。

这也意味着，针对炎症性肠病患者体内的肠道微生物群组成及功能特征改变，提供更加个性化、更加精准的治疗方案，以及随时间推移，对微生物特征变化进行动态纵向追踪，对于炎症性肠病的治疗和管理，意义重大。

举个例子。

在人类微生物组项目（HMP2）第二阶段中，研究人员对132名炎症性肠病患者和健康人进行了为期一年的跟踪调查，收集了1785份粪便样本、651份肠道活检样本、529份季度血液样本，并进行了详细的健康问卷调查。

点击上图，可获取人类微生物组项目第二阶段IBD的微生物多组学研究的成果更详细解读

结果显示，和健康人群相比，炎症性肠病患者的微生物组、免疫反应和代谢物池(如酰基肉碱、胆汁酸和短链脂肪酸)会更不稳定，甚至可能在几周中就发生“翻天覆地”的改变。

换句话说，即使是同一个炎症性肠病患者，随着病程变化，ta的肠道菌群也是在时刻变化的。而这，对于健康人群来说，几乎是不可能的。

如果能够随着时间变化，对炎症性肠病患者的肠道菌群进行动态纵向追踪，或是利用“宿主-微生物-代谢物”之间的关联，那么或许就能够发掘更多潜在的治疗途径，对病程进行更全面的管理，对治疗方案进行更好的评估，对治疗效果做出更精准的预测，对预后做出最适宜的调整。

在炎症性肠病的治疗中，我们能利用微生物能做些什么？

1）筛选治疗方案，预测治疗效果

目前临床中针对炎症性肠病的治疗方式有多种，但大多缓解率不到50%。因此，了解病人的微生物组成能预测他们对特定炎症性肠病治疗的反应。例如，结合肠道微生物群和其他临床因素，就能够预测病人对抗整合素治疗、抗肿瘤坏死因子治疗或单抗治疗（ustekinumab）的反应。

另一项研究中，研究人员首次接受儿科治疗的患者进行了调查，他们目前还没有形成标准化治疗方案，但基于六个菌属的微生物检测已经能够较为准确的预测患者的治疗反应，准确度为76.5%。这六个菌属分别为：Faecalibacterium、范永氏球菌（Veillonella）、梭杆菌属（Fusobacterium）、Coprococcus、Akkermansia 和Adlercreutzia。

虽然这些研究结果还有待更多地类似研究来多次验证，但不可否认的是，肠道微生物组在为炎症性肠病患者选择最佳治疗方案时，具有独特的优势和潜力。

图5：基于微生物的炎症性肠病治疗。其主要目的在于恢复肠道微生物平衡，包括增加微生物的多样性和减少炎症，尤其是要减少厌氧细菌和兼性厌氧菌

2）饮食调整和肠内营养治疗

当前，基于微生物组治疗炎症性肠病的治疗主要是通过抑制免疫系统和改变饮食；其中，改变饮食最为常见，即通过调整营养有效性，进而来改变微生物的组成。但这种方案还需要更多有效证据支撑。

迄今为止，最有力的临床证据是用肠内营养治疗克罗恩病。肠内营养治疗对溃疡性结肠炎患者无效，但在儿童克罗恩病患者中，其疗效与糖皮质激素相当；而成人患者则由于并发症的原因，疗效相对较差。

总的来说，饮食对肠道微生物群落有很强的影响，且这种影响是相当快速的，也不受炎症和抗生素的影响。已经有研究证实，饮食模式与炎症性肠病发病风险有关。

在一项前瞻性研究中，研究人员对170776名女性摄入膳食纤维的情况进行了长期监测。结果显示，相较于摄入最少的组（12.7g/天）来说，膳食纤维摄入最多的组（24.3g/天），患克罗恩病的风险降低了约40%。

这种保护作用主要源于，肠道微生物可以将纤维代谢成短链脂肪酸，而短链脂肪酸可以激活G蛋白偶联受体，活化调节性T细胞（Tregs），从而增强肠道黏膜的免疫耐受。此外，肠道微生物群与食物中肽原和纤维浓度间的相互影响，还可以改变肠道通透性和肠道炎症的严重程度。

但同时，在评估饮食对疾病的影响时仍然面临许多挑战，例如饮食摄入信息的准确性、所食用食物之间的复杂相互作用、以及个体间食物代谢的差异。未来，或许可以通过工程手段对饮食进行改造，来限制有害成分、补充有益营养，或者是和其他疗法相结合，来辅助疾病的预防和治疗。

3）粪菌移植：28%的溃疡性结肠炎获得临床缓解

粪便微生物群移植（FMT），又称粪菌移植，是指将来自健康捐赠者的粪便转移到患者的肠道中。在知几未来研究院粪菌移植的专题文章已经有过详细介绍，这里就不过多展开了。

点击上图，可获取粪便微生物群移植的更详细解读

这种治疗方案在治疗艰难梭状芽胞杆菌感染成效显著，因此目前也有了将其用于炎症性肠病治疗中的尝试。不过，这些粪菌移植研究大多样本量较小，采用的方法也各有千秋，很难进行比较。

从临床效果来说，在四个随机对照试验中，28%的溃疡性结肠炎患者获得了临床缓解。溃疡性结肠炎患者对粪菌移植的不同反应率可能源于疾病的异质性。

目前，将粪菌移植用于溃疡性结肠炎的治疗，已经形成了一个初步共识：

在粪菌移植治疗前需要使用抗生素；
炎症是可控的，控制炎症可能带来更高效地治疗结果；
经过设计的鸡尾酒疗法可以用于替代缺失的器官，促进有益的器官功能。

4）改变宿主的免疫功能

目前，在通过微生物群来改变宿主的免疫功能，提供治疗线索方面，整体上是缺乏证据支持的；不过，最有效的益生菌菌株已经被成功找出，在益生元疗法后，可通过微生物衍生的代谢物或酶来调节适应性免疫反应。

举个例子。

在小鼠模型中，包括免疫细胞产生的一氧化氮或宿主代谢的副产品尿素在内的宿主源氮，可以被变形杆菌利用，促进变形杆菌生长，从而导致结肠炎加重。这意味着，变形杆菌的氮清除途径可以作为一个潜在的治疗靶点。这一结论在另一项小鼠研究中得到了证实，采用钨酸盐治疗就可以抑制变形杆菌的复制，改善结肠炎。

总的来说，这种类型的治疗仍处于早期发展阶段。随着我们对特定微生物与免疫系统相互作用机制的进一步深入了解，未来或许能开发出更多定向微生物疗法。

近三年来，微生物与炎症性肠病方向，有哪些不容错过的重要研究？

1）人类微生物组计划第二阶段成功：迄今为止最全肠道微生物与炎症性肠病研究

研究名称：Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases

期刊：Nature

发表时间：2019年

IF：38.887

DOI: 10.1038/s41586-019-1237-9

在HMP2研究中，炎症性肠病多组学数据库(IBDMDB)项目对来自5个临床中心的132个人进行了为期一年的追踪研究，共分析了1,785份粪便样本(自我采集并每两周邮寄)、651份肠道活检样本(基线采用结肠镜检查)和529份季度血液样本。

主要结果包括：

患有炎症性肠病的参与者微生物组和免疫反应明显不如对照组的健康个体稳定。在许多案例中，炎症性肠病患者的微生物组在仅仅几周的过程中完全发生了变化，而这种变化在没有炎症性肠病的个体中是罕见的。
炎症性肠病患者的肠道微生物多样性改变，包括Faecalibacterium, Subdoligranulum, Roseburia, Alistipes和埃希氏菌属(Escherichia)在内的专性厌氧菌的明显减少，而以大肠杆菌为代表的兼性厌氧菌的富集。
短链脂肪酸等有益代谢产物的减少，包括octanoyl carnitine、一些脂质和短链脂肪酸等，尤其值得注意的是，IBD患者肠道中泛酸和烟酸（维生素B5和B3）非常低，烟酸几乎只存在于IBD患者的粪便中。
酰基肉碱和胆汁酸的大量转移、血清抗体水平的增加以及一些微生物种类转录的改变。在疾病活动期，IBD患者的多不饱和脂肪酸水平较高，包括肾上腺素和花生四烯酸盐(arachidonate)。

这一独特的研究设计通过 IBDMDB 确定了疾病过程中微生物组和宿主免疫反应的各种差异，定义了IBD的失调评分来表明微生物成分与整体炎症反应的特征变化，为治疗 IBD 的系统性失调指明了新的潜在方向。

图6：在IBD患者中，微生物群的变化更为频繁和极端。点击上图可阅读相关文献

2）小儿溃疡性结肠炎患者的肠道菌群组成，随时间和病程的动态变化

研究名称：Compositional and Temporal Changes in the Gut Microbiomeof Pediatric Ulcerative Colitis Patients Are Linked to Disease Course

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2018年

IF：15.753

DOI: 110.1016/j.chom.2018.09.009

该研究监测了405 例不同类型的溃疡性结肠炎患者的肠道菌群组成随时间和病程的变化，包括①接受 5ASA 美沙拉嗪或皮质类固醇 (CS) 后，再接受美沙拉嗪治疗的儿童；②新发溃疡性结肠炎患儿；③未经治疗的溃疡性结肠炎患儿。

主要结果包括：

肠道微生物群的变化与疾病进展有关：随着时间的推移，患者的肠道菌群分类构成发生了很大的变化，强调了检查初治患者以确定相关早期微生物变化的重要性；
血清学标志物与疾病进展有关，并与微生物因子相关。有 36 例阴性和 16 例阳性微生物与疾病特异性抗体水平变化相关。除毛螺菌科和V. dispar外，所有其他菌群均与特异性抗体相关，表明肠道微生物组和免疫系统之间存在潜在的相互作用；
在经治疗的患者中，口腔细菌大量消耗和扩张与严重疾病有关；肠内梭状芽孢杆菌消耗及口腔病理因子扩张，与疾病发展相关；
与溃疡性结肠炎严重程度相关的微生物对抗生素有反应；
皮质类固醇显著影响肠道微生物组成；
随着时间的推移，典型的口腔肠道细菌的减少与疾病严重程度的改善有关，可能有助于溃疡性结肠炎缓解。

图7：微生物群与疾病严重程度、结肠切除术和病情缓解的关系。点击上图可阅读相关文献

3）城市化是如何影响菌群和炎症性肠病的？

研究名称：Urbanization and the gut microbiota in health and inflammatory bowel disease

期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

发表时间：2018年

IF：23.570

DOI: 10.2019cgf/km2019-0504-0309

在21世纪，城市化代表着发达国家和发展中国家人口结构的重大转变。在发展中国家，快速城市化与包括炎症性肠病在内的几种自身免疫性疾病的发病率增加有关。表现为：城市化患者肠道菌群的多样性和丰富性下降。在这篇综述中，讨论了城市化及其替代物是如何影响人类肠道微生物群(细菌群、病毒群、真菌群和蠕虫)的，以及这些变化是如何与炎症性的发展相关联起来的。

主要结果包括：

城市化伴随着肠道菌群多样性和丰度降低，与炎症性肠病增加相关；
城市居民的肠道菌群构成与乡村居民有显著差异，在乡村人群中有更多的普氏菌属；
如卫生改善、饮食西化、食品添加剂和抗生素使用增加、污染物多、幼年期接触的微生物多样性减少；
某些共生菌在幼年期定植于肠道，不断塑造和改变尚在发育中的免疫系统，降低炎症性等疾病风险；
肠道病毒组、真菌组和寄生虫也受城市化影响，可能影响炎症性肠病的发生，但研究不足。

图8：城市和农村人群微生物差异

4）饮食在炎症性肠病发病机制中的作用

研究名称：The role of diet in the aetiopathogenesis of inflammatory bowel disease

期刊：Nat RevGastroenterol Hepatol

发表时间：2018年

IF：23.57

DOI: 10.1038/s41575-018-0022-9

这篇综述中从流行病学、基因-环境相互作用、微生物和动物研究几个方向入手，探索了饮食与炎症性肠病发病风险间的关系。同时，该研究强调了过去研究的局限所在。

主要结果包括：

西式饮食（红肉、加工食品、精制糖、饱和脂肪）与炎症性肠病的风险增加有关；
饮食导致炎症性肠病的可能机制，包括引起肠道菌群失调、破坏肠道屏障功能、改变促炎症性Th17细胞与调节性T细胞（Treg）的比例；
以摄入大量水果与蔬菜、全谷物及海鲜为特征的地中海饮食，可以增加肠道菌群多样性，维持完整的肠道屏障功能，平衡Th17细胞与Treg的比例；
一些前瞻性研究发现，亚油酸、血红素铁等与IBD风险增加相关，DHA、膳食纤维、锌、钾、牛奶等与IBD风险降低相关。

图9：饮食与炎症性肠病作用的潜在机制

5）饮食在炎症性肠病的发病和治疗中的关键作用

研究名称：Evolving role of diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases

期刊：Gut

发表时间：2018年

IF：17.943

DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315866

微生物组和炎症性肠病领域的研究进展表明，微生物组在发病机制中起着重要作用，饮食可能影响微生物组的组成和功能。不受控制的临床研究表明，对于生物治疗失败的患者来说，在疾病开始时采用饮食疗法（如排他性肠内营养和新开发的排他性饮食），可以诱导病情缓解、减少并发症的治疗和手术的需要。该综述回顾了从实验到临床的这些进展，以及这些干预措施在临床实施中还有哪些欠缺。

主要结果包括：

肠外营养被证明可缓解克罗恩病人的症状；施行4周以上，可减少外科手术介入；
基于肠外营养方案，剔除特定成分的饮食、或特定天然食品，制成的排除饮食可缓解炎症性肠病病情，并作为生物或组合疗法失效后的挽救治疗；
对病人进行饮食教育值得推崇，虽然还在起步阶段，但利用饮食治疗炎症性可以在临床带来获益。

图10：饮食对与炎症性肠病相关的微生物群的可能影响

6）纤维摄入与炎症性肠病：一项欧洲前瞻性多中心队列研究

研究名称：Fibre intake andthe development of inflammatory bowel disease: A European prospective multi-centre cohort study (EPIC-IBD)

期刊：Journal of Crohn's and Colitis

发表时间：2018年

IF：7.827

DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx136

本研究是基于人群的前瞻性队列研究，在欧洲人群中调查了纤维摄入量与克罗恩病(CD)及溃疡性结肠炎(UC)的发展是否存在关联，共包括1991-1998年间，来自欧洲8个国家(丹麦、法国、德国、希腊、意大利、荷兰、瑞典和英国)的401326名受试者，其年龄在20-80岁之间。

主要结果包括：

共发生了104例克罗恩病，221例溃疡性结肠炎；
对于克罗恩病和溃疡性结肠炎，总膳食纤维或任何单个来源膳食纤维均无统计学显著相关性，这些相关性不受吸烟和能量摄入的影响;
根据吸烟情况进行分层的结果显示，非吸烟者中，谷物纤维和克罗恩病之间存在负相关;
研究结果不支持膳食纤维参与溃疡性结肠炎病因学的假设，未来的研究应根据克罗恩病患者的吸烟状况调查特定类型的纤维是否具有保护作用。

表11：纤维摄入量和患克罗恩病的概率相关性

表12：考虑吸烟的情况下，纤维摄入量和患克罗恩病的概率相关性

7）炎症性肠病患者的肠道菌群动态变化

研究名称：Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease

期刊：Nature Microbiology

发表时间：2017年

IF：14.3

DOI: 10.1038/nmicrobiol.2017.4

炎症性肠病(IBD)的特点是炎症发作，需要定期增加药物治疗，有时甚至需要手术；其病因部分归因于肠道菌群失调引起的免疫应答失调。而以往关于炎症性肠病与肠道菌群的研究多限于少数病人的单个时间节点，本研究剖析了炎症性肠病中肠道菌群的长时动态行为，并与正常的变化进行了对比。

主要结果包括：

与健康人相比，炎症性肠病病人的菌群波动性更大，更不稳定。这种波动在回肠克罗恩病人，尤其是术后病人身上体现最为明显，偏差也是最大的；
部分炎症性肠病患者的菌群也会阶段性回归健康水平，但很快又会偏离；
炎症与健康基础值的偏移距离没有直接关联，但肠道微生物群的剧烈波动与疾病爆发时药物治疗加强之间存在一定的相关性。

图13：不同炎症性肠病亚型的肠道微生物群相与健康型对比

8）与炎症性肠病相关的环境因素

研究名称：Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Diseases: an Umbrella Review of Meta-analyses

期刊：Gastroenterology

发表时间：2019年

IF：19.233

DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.016

多种环境因素与炎症性肠病（IBD）的发生有关。本研究对对53项观察性研究荟萃分析进行伞状回顾，评估了环境因素与炎症性肠病的发病风险及其可信度，包括克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）。

主要结果包括：

与炎症性肠病风险增加相关的因素有：吸烟、阑尾切除、扁桃腺切除（CD）、都市居住（CD和IBD）、抗生素、口服避孕药、缺乏维生素D、非幽门螺杆菌的肠肝螺杆菌菌种感染（IBD），软饮料（UC）；
与炎症性肠病风险降低相关的因素有：体育活动、同床、高维生素D水平（CD）、喝茶（UC）、母乳喂养、高水平叶酸（IBD）、幽门螺杆菌感染（CD、UC和IBD）；
这些关联的证据强度为中到高。

9）组儿童克罗恩病粪便微生物群特征，及其在英夫利昔单抗治疗中的动态变化

研究名称：Characteristics of Faecal Microbiota in Paediatric Crohn's Disease and Their Dynamic Changes During Infliximab Therapy

期刊：Journal of Crohn's and Colitis

发表时间：2018年

IF：7.827

DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx153

克罗恩病已知与肠道微生物失调有关。英夫利昔单抗也越来越多地用于治疗儿童CD。但目前还不清楚英夫利昔单抗治疗期间肠道微生物群是如何改变的。本研究探讨了儿童克罗恩病患者粪便微生物群的组成，并评估了在英夫利昔单抗治疗期间肠道微生物组的动态变化。

主要结果包括:

英夫利昔单抗治疗前克罗恩病患儿粪便菌群组成的多样性降低，肠球菌属(Enterococcus)富集，多种产生短链脂肪酸的菌属显著缺乏，包括厌氧棒状菌属(Anaerostipes)、劳特式菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、毛螺菌属(Lachnospira)、异味杆菌属(Odoribacter)、罗斯式菌属(Roseburia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和萨特式菌属(Sutterella);
英夫利昔单抗治疗前，克罗恩病患儿肠道菌群代谢功能的发生改变;
英夫利昔单抗治疗使菌群多样性上升，使菌群组成和功能都变得更为健康，但多种短链脂肪酸产生菌未显著增多;
英夫利昔单抗的持久疗效与短链脂肪酸产生菌丰度相关。

图14：健康受试者、英夫利昔单抗治疗前后儿童克罗恩病患者粪便微生物群的丰富性和多样性对比

10）炎症性肠病相关的唾液微生物组特征，口腔细菌或可辅助疾病诊断

研究名称：Dysbiosis and Ecotypes of the Salivary Microbiome Associated With Inflammatory Bowel Diseases and the Assistance in Diagnosis of Diseases Using Oral Bacterial Profiles

期刊：Frontiers in Microbiology

发表时间：2018年

IF：4.259

DOI: 10.3389/fmicb.2018.01136

来自中国北京大学附属口腔医院的研究人员对54例溃疡性结肠炎(UC)、13例克罗恩病(CD)和25例健康人唾液细菌进行了比对，探索了可用于疾病预测的潜在口腔指标。此外，该研究也对与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的菌属进行了纵向追踪。

主要结果包括：

溃疡性结肠炎患者中，链球菌科/属和肠杆菌科富集、毛螺菌科和普氏菌属减少；
克罗恩病患者中，韦荣球菌科/属增加、奈瑟氏菌科/属和嗜血杆菌属减少；
上述变化与全血白细胞计数水平和唾液菌群功能改变相关，导致了基本代谢减弱，促进了氧化应激和毒性物质的生物合成及转运；
炎症性肠病患者中存在不同的唾液菌群生态型；
炎症性患者的唾液菌群存在结构、组成和功能失调，或可用于发现炎症性肠病高危人群及疾病预测。

图15：溃疡性结肠炎患者、克罗恩病患者和健康人微生物群落丰度差异

结语

肠道微生物能够帮助我们塑造和强健的免疫系统、抵抗病原体的定植、维持肠道粘膜屏障功能，深入参与到宿主免疫的调节中。在这些过程中，也并不是只有单一的微生物在起作用。

与此同时，大量研究已经证实，炎症性肠病是一种受宿主、微生物和环境因素多种因素影响的复杂疾病；而疾病的发生和发展都少不了肠道微生物。在临床中，有通过抗生素缓解严重炎症性肠病，或是通过肠内营养诱导儿童克罗恩病缓解的案例；但两种方法都不能够持续缓解或治愈疾病。因此，深入了解宿主免疫系统和肠道微生物群之间异常相互作用的机制，对于开发有效的治疗方法并最终治愈炎症性肠病，意义重大。

目前，在肠道微生物与炎症性肠病的相关研究中同样也存在着尚待解决的疑问。如菌株间的功能差异；肠道中的真菌和病毒研究空缺等。

可喜的是，通过识别炎症性肠病的转录变化和代谢变化，我们已经发现了通过相关的宿主微生物机制可以对疾病做出较为准确的预测；而对临床表现各异的患者，进行微生物亚群的纵向跟踪，则可以了解宿主与微生物群会发生哪些相互作用，并确定了随着疾病进展以及时间推移，可能会出现的并发症的发展、病程进展以及可达到的治疗效果。这样也能够为临床筛选出更有效、更精准的治疗方案提供辅助。

同时，基于微生物学的治疗干预也不负众望。通过诱导有益菌、靶向致病菌、利用合成生物或微生物活性代谢物，已被证实可以改善与炎症性肠病相关的宿主-微生物群失衡，恢复正常的群落结构，促进屏障恢复、免疫耐受和组织愈合，甚至是逆转炎症性的特异性缺陷。这些研究表明，在开发靶向治疗方案和提高治疗效率上，病人个体间的微生物差异对于炎症性疾病这种异质性疾病来说，未来可期。

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