80%住院患儿会出现抗生素相关腹泻，但只有2种益生菌被推荐用于治疗
对于大多数儿童来说，在服用抗生素治疗药物后，可能会出现持续1-7天，每天3次或以上的稀便，即抗菌药物相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea,AAD），又称抗生素相关腹泻。
而抗生素相关腹泻的发病机制与肠道细菌直接或间接相关，因此通过益生菌制剂改善和恢复失衡的肠道微生态来治疗抗生素相关腹泻也自然引发了越来越多的关注。
目前，成人实验表明，益生菌和发酵产品在预防AAD方面都有一定的效果，但益生菌用于儿童AAD治疗则需进一步研究，如果需要使用，则必须在医生指导下进行。但在实际生活中，家长们奉其为神药，益生菌的使用自然就少了这些限制，带来诸多隐患。
因此，知几未来研究院整理了2005-2018年以来益生菌应用于抗生素相关的腹泻的预防和治疗中比较重磅的相关文献，特别企划了这次内容。
在这篇文章中，你将看到以下内容：
抗生素相关腹泻的常见症状有哪些；
为什么抗生素相关腹泻在儿童中频频发生；
抗生素是如何影响肠道菌群，导致腹泻等不良事件的；
什么是益生菌，是否能用于儿童抗生素相关腹泻的预防和治疗中；
临床中，被证实有疗效的益生菌有哪些；
益生菌治疗中安全且有效的剂量是多少；
益生菌治疗可能导致哪些不良反应；
益生菌使用是否有潜在的安全风险。
本文共9349字。阅读时间大约需要20分钟。
1.
AAD的常见症状
及可能导致的恐怖结局
一般情况下，AAD发病较轻，在停用抗生素几天后就会消失；少数情况下，症状较重时可能导致脱水、电解质紊乱，大量清蛋白丢失，甚至死亡。
值得注意的是，不满 1 岁的宝宝因腹泻发生脱水的风险相当高。一旦出现小便减少（很少或没有排尿）、急躁、疲劳或口干，就应立即就医。
此外，抗生素相关腹泻也与艰难梭菌（C. difficile）感染相关。这是因为它可能导致抗生素相关的结肠炎，破坏肠道微生态，促进抗生素相关腹泻的发生。
如有艰难梭菌感染，那么腹泻症状可能会复发，需要反复治疗。感染后临床表现是假性膜性结肠炎，可能的症状包括：下腹疼痛和抽筋、低烧、恶心、食欲不振。
2.
为何AAD在儿童中频发？
其中一个重要原因在于国内市场儿童药物短缺。
目前，在售的3500种药物制剂中，专供儿童的药物还不到60种，将「成人药直接用于儿童」或「成人药减量用于儿童」也是一种相当普遍的现象。
据国家食品药品监督管理总局发布的《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》：84.9%的家长给孩子用药时存在安全隐患，在儿童用药上长期存在「剂量靠猜、吃药靠掰」的现象。
而孩子的器官功能尚未发育完全，肝脏解毒和肾脏排泄等功能较弱，错误使用成人药物，很容易导致肠道毒性或是器官损伤，导致腹泻、耳聋等药物不良反应。
据世界卫生组织统计，全球将近五分之一的五岁以下儿童，都是死于腹泻病以及由腹泻病引起的免疫力下降或者营养不良。
儿童安全用药公益片
但这并不是儿童AAD频发的深层原因。
深层原因在于，儿童疾病以感染性疾病居多，本身就是应用抗菌药物（即抗生素）最大的群体；同时，市售的儿童药物中80%以上也都是抗生素类药物。
而大多数家长却并不了解，抗生素究竟该如何使用，又该用在哪些疾病上，可能带来哪些危害。以儿童疾病中最常见的两类为例：
儿童呼吸系统疾病：如感冒发烧、咳嗽、支气管炎、哮喘、肺炎；
儿童消化系统疾病：如消化不良、儿童腹泻、肠胃炎。
孩子有了这些病，要不要用抗生素？大多数家长觉得是可以的。
中国儿童主要疾病谱分布
国内调查显示，28.5%的家长认为抗菌药物可以退热，35.5%的家长认为咳嗽就要用抗菌药物，79%的家长认为抗菌药物能够治疗病毒感染。（实际上，抗生素只能用于细菌感染的治疗）
2019年2月，《柳叶刀》子刊一项研究调研了2014年11月1日至2016年2月28日期间，欧洲28个急诊科因发烧就诊的5177名儿童（年龄在1月龄到16岁之间）的数据后也发现：32%(1454名)的儿童就曾在没有被细菌感染/合并症的情况下，接受过抗生素治疗。
据统计，导致儿童药物不良反应（如腹泻、耳聋）最多的药物类型就是抗生素。
我国目前已禁止对儿童使用庆大霉素。但由于耳聋基因筛查的普及度有限，而庆大霉素抗菌谱广泛且价格低廉，依旧能在儿童临床使用中见到
3.
AAD和肠道菌群
一旦抗生素使用不当，肠道微生物将是首先被影响到的。
在知几未来研究院抗生素系列的第一篇文章《消炎药和抗生素一样吗？吃错了会怎样？》中，我们曾向大家解释抗生素使用不当对肠道菌群的影响主要包括三个方面：
其一是导致抗微生物药物耐药性的微生物「超级细菌」的产生，使得原本有用的药物不再起效，人体内的感染会持续不断，甚至是加剧传染他人的风险，如器官移植、癌症化疗、糖尿病管理、剖腹产、髋关节置换术等常见手术都可能威胁生命；
其二是抗生素的使用会导致肠道细菌浓度下降，改变消化功能；长此以外，会影响人体微生态，导致机体免疫稳态失调；根据《中国儿童合理使用抗菌药物行动计划(2017-2020)》，儿童出生后一年内使用抗菌药物的次数与增加哮喘的发病风险呈明显正相关。
此外，药物代谢还会在肠道菌酶的作用下发生改变，导致肠道毒性。
尤其是，孩子的器官功能尚未发育完全，肝脏解毒和肾脏排泄等功能较弱，这些不良反应也更加强烈。
根据临床数据，至少三分之一的患者在服用抗生素后会感染腹泻，尤其是在两岁以下儿童中更加常见，占住院幼儿的80%。
正由于抗生素相关腹泻的发病机制与肠道细菌直接或间接相关，因此通过益生菌制剂改善和恢复失衡的肠道微生态来治疗抗生素相关腹泻，也自然引发了越来越多的关注。
4.
益生菌与儿童AAD的预防和治疗
什么是益生菌？
2013年10月，国际益生菌与益生菌科学协会(ISAPP)召开的专家小组会议，就「益生菌」一词使用范围达成的共识：益生菌是指当给予足够量时，对宿主健康有益的活微生物。
而将益生菌应用于儿童AAD的预防和治疗中，则应在优先考虑引发AAD或艰难梭菌相关腹泻的危险因素，包括：
抗生素的种类
接受抗生素治疗的时间
年龄
是否需要住院治疗
合并症
以前AAD或艰难梭菌相关腹泻的发作情况。
1）儿童AAD治疗：只推荐鼠李糖乳杆菌和布氏酵母菌
2016年，《JAMA Clinical Evidence Synopsis》中一篇综述提到益生菌在预防NNT（Number needed to treat）为10的AAD有保护作用。益生菌组中AAD的总发病率为8%，而对照组为19%；与安慰剂相比，益生菌组AAD的发生率为9%，也显著低于安慰剂组（20%)。该研究中采用的益生菌剂量要求较高，为(5×10⁹-40×10⁹CFU /天)。
此外，不同种类益生菌，单菌或多菌，不同剂量的益生菌作用效果一致。实验中没有发现益生菌引起严重的不良反应，但在安慰剂组、标准护理组或无治疗组都观察到了皮疹、恶心、放屁、肠胃胀气等由益生菌引起的其他不良反应。
目前，唯二被欧洲儿科胃肠病学会推荐用于儿童AAD治疗的益生菌为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)和布氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)。
临床推荐用于AAD治疗的的益生菌及剂量
2）儿童艰难梭菌相关腹泻（CDAD）：布氏酵母菌证据有限，条件推荐
2013年，一项针对益生菌能否预防益生菌预防成人和儿童艰难梭菌相关腹泻的研究中，益生菌显著降低了64%的风险。
其中，益生菌组CDAD发生率为2.0%，对照组为5.5% ，但益生菌组和安慰剂组的艰难弧菌感染率相近（益生菌组12.6%，安慰剂组和无治疗组为12.7%）。在26项研究(3964名参与者)中，最常见的不良事件包括腹部绞痛、恶心、发烧、软便、肠胃胀气和味觉障碍。没有在短期使用益生菌的患者身上发现没有免疫功能受损或严重衰弱。
尽管目前针对艰难梭菌感染引起的腹泻的相关证据并不是十分充足，但欧洲儿科胃肠病学会还是推荐采用布氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)来进行治疗。
5.
常见益生菌及其制品
在儿童AAD治疗中的应用及效果分析
（已有试验证据证实有治疗效果的）
由于益生菌具有菌株特异性效应；因此，接下来我们将围绕已经有实验证据证明有助于AAD的预防或治疗的益生菌菌株，进一步展开讨论。
1）鼠李糖乳杆菌：推荐用于AAD治疗，效果显著，但对青霉素敏感
证据质量：★★★
推荐指数：★★★★★
鼠李糖乳杆菌GG (Lactobacillus rhamnosus GG，LGG)是一种益生菌，在治疗和预防胃肠道疾病方面均有显著效果。
LGG对肠道的益处与其出色的肠道定植能力有关。通过产生的纤维样附件和可溶蛋白，增加对肠上皮细胞的粘附，LGG可以在肠道粘膜上形成生物膜；同时，它还能分泌可溶性因子来肠隐窝存活率、减少肠上皮细胞的凋亡和保持细胞骨架的完整性，来进一步促进肠道健康。此外，LGG可通过凝集素样蛋白1和2来抑制沙门氏菌、大肠杆菌（uropathogenic E.Coli）等多种病原体产生的生物膜，保护机体免受感染。
LGG在预防儿童抗生素相关腹泻中的效果
2015年，一项Cochrane综述指出，与其他益生菌评价相比，LGG的NNT含量较低，且与不良事件的相关性较低，是预防AAD最合适的益生菌之一。2015年，一项包含了445名服用LGG的儿童的meta分析显示，与安慰剂或不接受治疗的儿童相比，服用了LGG患AAD的风险从23%降至9.6%。
不过，LGG对青霉素等抗生素敏感。因此，当使用抗生素治疗时，它们定植肠道并作为益生菌的能力可能会受到限制。这一点非常重要，因为在儿童中口服青霉素是最常用的抗生素之一，阿莫西林占5岁以下儿童抗生素处方的60%以上。
2016年，一项针对LGG对学龄前儿童的长期影响的研究中，研究人员对232名2-7岁的儿童的数据进行了分析，并特别关注了特别是抗生素的使用频率和与抗生素相关的胃肠道并发症的相的关联。结果发现，长期服用LGG可以减少大环内酯疗程后的胃肠道不适，但不能减少青霉素引发的不适。
此外，对于预防AAD的最佳日剂量LGG还有待进一步研究。目前，在儿童预防AAD的效果(AAD的风险减少71%)使用的剂量也是最高的，达到了1-2×10¹⁰ CFU) 。
2）布氏酵母菌：推荐用于AAD治疗，但对所有抗生素敏感
证据质量：★★★
推荐指数：★★★★★
布氏酵母菌(Saccharomyces boulardii, Sb)是一种酵母品种，具有独特的生理特性，如对pH值变化、温度变化、消化系统酶、胆汁盐和有机酸有一定的耐受能力。它对大肠杆菌、乳糜泻、霍乱弧菌和幽门螺杆菌感染均有疗效；同时，已被证明能有效恢复肠道菌群和改善消化。
它对宿主免疫系统的调节和改善主要包括三个方面：
一是通过分泌结合细菌的蛋白质来抑制少数病原体粘附在黏膜上限制其生长，并产生酶解使毒素失活；
二是诱导免疫球蛋白和细胞因子对酵母自身的反应；
三是促进分泌性免疫球蛋白A的释放，能更有效地清除血液中的肠病原细菌，以及更快地产生细胞因子。
但与其他益生菌不同的是，作为一种酵母，它对所有抗生素都具有天然抗性。不过，其NNT含量较低，且很少发生与其消费相关的不良事件，因此近年来Sb被推荐用于AAD的预防中。
Sb在预防儿童抗生素相关腹泻中的效果
早在2005年，首个Sb在预防儿童和成人AAD有效性的研究中，Sb就显示出了中等疗效，且不受抗生素的种类和处方的影响。2015年，同一作者更新了2005年的meta分析，除了AAD的发病率，他们还评估了腹泻的发病率和不良事件。结果显示，在4780名成人和儿童参与者中。服用Sb组AAD发生率由18.7%降低至8.5%。特别是在儿童中，Sb将AAD的风险从20.9%降低到8.8%。
2017年，一项包含了408名（1个月-3岁）接受了抗生素治疗的中国住院幼儿的研究显示，服用Sb能有效降低AAD的风险(益生菌组的10.3%，对照组29.2%)，并且在停用抗生素14天后，效果依旧明显(预防组2.4%，对照组16.4%)。
3）罗伊氏乳杆菌：可增加儿童腹泻治愈机会，但改善AAD证据有限
证据质量：★
推荐指数：★★☆
罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus Reuteri）是一种革兰氏阳性、异发酵的细菌，自然存在于哺乳动物的肠道中，被认为是人类体内为数不多的真正自行生长的乳酸菌。早在20世纪80年代初，人们就首次将其描述为一种益生菌，此后一直作为一种益生菌安全用于婴儿和成人。
其独特的抗病原复合物reuterin的生产能力，使其能够诱导细胞氧化应激，抑制包括包括革兰阳性和阴性细菌，真菌和原生动物在内的广泛的微生物谱。此外，L. Reuteri具有聚集能力，使其能在胃肠道定居，并具有免疫调节能力。
2016年一项meta分析在8项随机对照试验中评估了L. reuteri对儿童腹泻病的预防和治疗效果，结果显示，L. reuteri能够减少腹泻持续时间，增加治愈的机会。不过，该研究中，AAD发生的总体频率较低，因此证据有限。
Lactobacillus reuteri DSM 17938在预防住院儿童各类腹泻中的效果
4）丁酸梭菌与双歧杆菌复合粉：可预防儿童肺炎AAD
证据质量：★
推荐指数：★★
在中国，丁酸梭菌与双歧杆菌复合粉(Clostridium butyricum and Bifidobacterium combined Powder)常被用于肠道微生态的治疗中。这两种菌株都具有益生菌的能力:丁酸梭菌通过产生丁酸酯降低肠道通透性，并抑制结肠防御屏障的各种成分，而婴儿双歧杆菌可以降低结肠通透性和炎症，并减少干扰素分泌。
2012年，中国一项针对丁酸梭菌和双歧杆菌预防儿童肺炎AAD的研究证实，丁酸梭菌和双歧杆菌复合粉治疗AAD的风险降低53.6%，7天治疗期间，治疗组AAD发生率为7.8%(13/193)，对照组为16.8%(30/179)，且观察期间未发现药物相关不良反应(ADRs)。
7天观察期两组患儿AAD发生率比较
5）7种益生菌联合使用：可辅助Hp治疗，减少抗生素治疗副作用
证据质量：★☆
推荐指数：★★☆
2013年，一项包含了66名3-14岁Hp感染儿童进行的一项单随机双盲临床试验中，这些儿童接受标准的两组治疗方案：
A组：阿莫西林+呋喃唑酮+奥美拉唑+安慰剂治疗1周；
B组：相同抗生素+益生菌（1×10⁹CFU/袋/天,包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、婴儿双歧杆菌和短双歧杆菌菌株）
结果发现，益生菌组的幽门螺杆菌根除率明显高于对照组，并显著降低儿童治疗期间的降低AAD和呕吐。该研究表明，益生菌对根除幽门螺杆菌感染有积极作用，可以有效减少抗生素治疗过程中抗生素引起的副作用，推荐益生菌辅助治疗。
益生菌组和对照组在治疗期间的不良反应情况
6）酸奶：有限证据证明有效，但需要考虑益生菌种类及剂量
证据质量：☆
推荐指数：★
酸奶作为发酵牛奶的一种形式，含有嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)和保加利亚乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii subspecies)亚种。因此，酸奶被认为是具有调节肠道菌群和免疫应答的作用。
2015年，一项针对酸奶治疗儿童抗生素相关性腹泻的meta分析，共纳入了346名住院和门诊儿童，结果发现食用酸奶对预防AAD没有一致的效果，需要进一步通过更大型更严格随机试验来评估酸奶摄入对AAD预防的影响。
同一年，《BMJ》上一项研究探讨了益生菌酸奶能否预防儿童服用抗生素后的腹泻，在这项包含了70名1-12岁的多位点双盲、随机、安慰剂对照的临床研究中，包含鼠李糖乳杆菌GG(LGG)、嗜酸乳杆菌(La-5)和双歧杆菌(Bb-12)的酸奶，是能够降低儿童中AAD发病的有效方法。
其中，益生菌组在2009年9月至2012年间没有报告严重腹泻，而安慰剂组有6例；益生菌组的轻微腹泻有1例，而安慰剂组是21例；且益生菌组不良事件(1例腹痛，1例呕吐，1例头痛)也少于安慰剂组(6例腹痛，4例食欲不振，1例恶心)。
不过，在2015年Cochrane会议上也特别提到，考虑酸奶制剂之前必须要要选择有添加益生菌标记和剂量的品类，否则不应被考虑。
6.
益生菌治疗AAD的最佳剂量
目前，临床中使用益生菌治疗的日剂量变化很大(1×10⁹-40×10⁹CFU /天)。2015年一项包含了20项研究的meta回归分析结果显示，日剂量越高，风险降低越多。
现有研究证据表明：
每天为儿童提供5×10⁹-40×10⁹CFU的细菌/酵母细胞显示了益生菌具有预防作用的证据。在高剂量研究中，益生菌组的AAD合并发生率为8%，而活性组、安慰剂组或无治疗对照组的AAD合并发生率为24% 。
交互作用试验未显示任何有统计学意义的剂量相关异质性，但具有临界显著性。
CFU/d与风险降低之间存在显著的统计学关联，CFUs/d水平越高，风险降低越高。平均每天增加10亿CFUs与1.7% (95% CI 1.5%‐1.9%)的RRR和0.46% (95% CI 0.41%‐0.50%)ARR增加有关，两者p‐值均< 0.001。
此外，ESPGHAN 也在2014年发布了针对感染性腹泻的治疗推荐菌种及剂量，这里我们一并罗列出来供大家参考（其中LGG和S. boulardii属于强推荐）。
ESPGHAN推荐的益生菌及剂量，但仅LGG和S. boulardii属于证据较多的菌种，其他菌中证据水平较低或不足
7.
益生菌治疗中常见的不良事件
及潜在的安全风险
1）常见不良事件
一般来说，在健康儿童中，益生菌的使用很少导致严重不良事件；但对于重虚弱或免疫功能受损的儿童来说，发生严重的不良事件的概率较高。同时，针对益生菌在这些脆弱人群中预防AAD的安全性的数据也是非常缺乏的。
2015年一项meta分析评估了益生菌是否能在接受抗生素治疗的儿童中预防AAD，以及益生菌是否会造成任何危害(副作用)，该研究包含了3938名0-18岁接受抗生素治疗的儿童，研究试验包括单独或联合使用芽孢杆菌、双歧杆菌、丁酸梭菌、乳酸菌、乳球菌、白串珠菌、酵母菌、链球菌进行治疗。
结果发现，治疗组和对照组之间的不良事件差异非常小，大多数不良事件发生在安慰剂组、标准护理组或无治疗组。益生菌治疗中常见的的不良事件包括：皮疹、恶心、放屁、腹胀、腹胀、腹痛、呕吐、痰液增多、胸痛、便秘、味觉障碍和食欲不振。
不过，在仅使用LGG和Sb的情况下，一般耐受性较好，在实验组和对照组的不良事件发生率相似。
2）其他潜在安全风险
大多数情况下，益生菌对人体肠道相关的疾病是有效的，但在某些特定条件下，它也可能成为严重感染人类的病原体，导致包括菌血症、心内膜炎、脑膜炎等在内的疾病。
在2013年一项研究提到在1176名使用益生菌的患者中，8年内患相关菌血症的风险仅为0.2%。而在2015年一项针对益生菌在18岁以下儿童中使用的安全性研究则提示，临床研究中使用益生菌不会增加健康风险，无论是健康儿童，还是肠道或炎症紊乱、过敏、感染、免疫系统受损或肥胖的受试者。
目前，益生菌最大的风险还是在于益生菌已被证明携带抗生素耐药性基因。通过水平基因转移将抗生素耐药性传播给人类肠道内的致病物种，可能造成严重的临床后果。
例如，益生菌中应用最广泛的一种乳酸菌菌株，具有万古霉素抗性表型，但其转移风险被认为是非常低的，因为这种基因特性来源于染色体突变。而水平转移的抗菌素抗性基因，特别是在移动遗传元件内携带的抗菌素抗性基因，是最容易传播的，因此值得特别关注。
8.
五条治疗指南
最后，我们再来简单回顾一下益生菌在儿童AAD治疗中的几个要点，希望能给大家提供一个参考：
益生菌及其制品在成人AAD的预防上实验证据充分，但用于儿童AAD治疗则需进一步研究，如果需要使用，必须在医生指导下进行。
欧洲儿科胃肠病学会推荐用于儿童AAD治疗的益生菌只有鼠李糖乳杆菌和布氏酵母菌，其他单菌治疗证据不足。
临床中使用益生菌治疗的日剂量变化较大(1×10⁹-40×10⁹CFU /天)；目前证据显示，益生菌日剂量越高，ADD风险降低越多。
在健康儿童中益生菌的使用很少导致严重不良事件；但对于重虚弱或免疫功能受损的儿童来说，发生严重的不良事件的概率较高，且实验证据不足。
益生菌已被证明能携带抗生素耐药性基因，可能造成严重的临床后果，威胁人类健康。
相关阅读
参考资料
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[6]国家抗微生物治疗指南
[7]中国儿童合理使用抗菌药物行动计划(2017—2020)
[8]世界卫生组织.儿童：降低死亡率