为什么熬夜的人总有肠病？nature新研究：光线和大脑调节肠道免疫细胞数量
9月18日，Fernandes团队在SEI2019学会上发表的吸睛成果终登《nature》，他们发现：
小鼠肠道中一组免疫细胞（ILC3s）的功能，可直接由大脑控制，并影响肠内稳态、肠道防御和脂质代谢。
值得注意的是，光线明暗周期、进食节律和微生物信号都在不同程度上调节了ILC3s的时钟，但其中——光信号才是ILC3s的主要影响因素。
这项研究在免疫和神经系统之间建立了一项全新的联系，它被同行高度评价为“literally shed some light into something（用一丝光亮拨开了迷雾）”。
研究名称：Light-entrained and brain-tuned circadian circuits regulate ILC3 and gut homeostasis
期刊：Nature
发表时间：2019年9月18日
IF：43.07
DOI:10.1038/s41586-019-1579-3
包括人类在内的许多动、植物、细菌体内，都存在一个生物“钟”，这只钟表让机体表现出明显的昼夜节律——什么时候该睡觉，什么时候起来嗨，都需要调动全身系统的力量，确保大家都在“干同一件事”。
昼夜节律跟光线、进食、睡眠、激素分泌、血压、体温都紧密相关。当昼夜节律被打乱，会引发代谢问题。比如我们所熟知的：
“熬夜胖”——2017年《Science》刊文称，打破小鼠昼夜节律，将极大革兰氏阴性细菌的相对丰度，导致它们增加膳食脂肪酸的摄取、存储脂肪；
“倒时差的痛苦”——2014年的《Cell》，魏茨曼科学研究所发现，强制被倒时差的小鼠，出现超重、脂肪量增加、葡萄糖耐量降低的现象；在人类中，出现Firmicutes菌的显著增加，它同样与肥胖和代谢病有关；
“出国旅游易患肠病”——快速地跨越不同的时区，可引起睡眠困难、警觉性降低、全身不适和胃肠道症状。这种症状是临床普遍观察，影响着全球数百万旅行者。
昼夜节律（Circadian rhythms）依赖于局部和系统的信号来协调哺乳动物的生理活动，并由分子钟进行基因编码，使生物体能够预测和适应外部环境变化。
昼夜节律的分子机制是2017年的诺奖级发现。由周期（period）基因编码的蛋白质在夜间积聚、白天降解，而这一周期恰好为24小时。
科学家们对此相当感兴趣，许多研究尝试找出大脑生物钟（对日光周期的反应）与昼夜节律间的机制联系。
9月18日，葡萄牙里斯本Champalimaud研究所的Henrique Veiga-Fernandes团队在《nature》发表研究结果，他们发现：通过光线和大脑调节的昼夜节律回路，可影响小鼠肠道ILC3s的数量，进而影响肠内稳态、肠道防御和脂质代谢。
这项研究确定的关键主人公“第3组先天淋巴细胞（ILC3）”，是炎症、感染、微生物群组成和代谢的主要调节因子。ILC3s和神经元细胞在不同的粘膜位置相互作用，指导粘膜防御。
Henrique Veiga-Fernandes，图源：diplomatie
事实上，人类不光有一只“大钟”，我们体内几乎所有细胞中都还存在“小钟”——俗称“时钟基因”，它每天通知细胞起来工作，并预测接下来要发生的事（吃饭/睡觉等等）。
这些细胞钟虽然自主工作，但仍然需要指挥官的协调，比如获得它们自己不能接收的光线信息。“关于日光的信息，是由大脑中的时钟直接接收的，它的工作就是同步这些所有的小时钟”，Fernandes说。
研究小组是通过在小鼠中干扰昼夜节律的激活剂“Arntl”来进行实验的。
他们在一种小鼠的所有造血细胞中删除了Arntl，把它们放进一种实验室橱柜中，并交替执行12小时明暗循环——在12小时光照期，橱柜通风、透光，在接下来的12小时则保持恒定的黑暗。实验期间它们可以随意地获得食物和水。
他们发现，ILC3s特别容易受到时钟基因的干扰。
与对照野生小鼠组相比，昼夜节律的损害，可导致肠道ILC3s稳态紊乱（导致它们无法定位到肠道）、上皮反应性受损、微生物群失调、肠道感染易感性增加、脂质堆积增加。
然而，光照、微生物刺激、进食方式都能影响ILC3s，究竟是什么造成了ILC3s的这种显著变化呢？
研究小组分别利用不同的小鼠模型，测试抗生素消除微生物、使用不同的喂养方案，发现这两者虽然对ILC3节律有影响，但振荡幅度很小。
他们接着测试了明暗周期，进一步发现，光线才是肠道ILC3振荡的主要调节因子：
与微生物群和喂养方案相比，明暗周期完全颠倒了ILC3的顶相振荡（c）
由于下丘脑的视交叉上核（SCN）是光信号的主要集成器，这说明，大脑信号可能调节ILC3。
为了证实这个假设，团队切除了小鼠的SCN。他们发现，和接受了假手术（上图sham组）的小鼠相比，SCN切除小鼠完全丧失了Per1Venus和其他基因的中的昼夜节律性。
同时，SCN切除小鼠还进一步表现出上皮反应基因的改变和微生物群落的紊乱，特别是Proteobacteria 和 Bacteroidetes菌（上图i、j）。
总的来说，这些数据表明：
光线和大脑信号调节肠道ILC3，控制微生物群落，脂质代谢和身体组成；
ILC3表现出基因编码的、细胞自主的、受光信号诱导的昼夜振荡。虽然微生物群和进食方式可小幅、局部诱导ILC3的振荡，但明暗循环是ILC3昼夜节律的主要诱因；
肠道ILC3s的昼夜节律回路，塑造了肠道健康、新陈代谢和机体内稳态。
据Fernandes的说法，这些数据结果非常令人兴奋，因为它们阐明了为什么夜间活动的人总有肠病。
“这种机制是进化适应的一个很好的例子”，Fernandes说，“在一天的活动期，比如进食的时候，大脑的生物钟会降低ILC3s的活性，以促进脂质代谢。但进食可能导致肠道受损，于是大脑的生物钟会指示ILC3s回到肠道，对抗感染、促进上皮细胞再生”。
但是，在没有大脑昼夜节律输入的情况下，ILC3s的“导航”就坏了，导致它们无法定位于肠道，执行各项任务。
这项研究在免疫-神经轴之间建立了一项全新的联系。对普通人来说，不要熬夜、睡觉关灯又新增一个维度的证据。
说句题外话，虽是小鼠实验，但不久前JAMA子刊也报道一项4万多人类的随访结果：
与不开灯、使用小夜灯相比，喜欢在房间开着电视，或者开灯睡觉的女性更易变胖——她们增重5公斤（或以上）的可能性上升了17%。
科学家猜测，在光源中睡觉时，人类古老的本能将抑制褪黑素、扰乱昼夜节律。开灯睡觉会变胖，确实是真的。
封面图源 Earth.com
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参考资料
[1]Christoph et al., Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis. Cell, October 16, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.048
[2]Champalimaud Center for the Unknown：HOW SLEEPLESS NIGHTS COMPROMISE THE HEALTH OF YOUR GUT
[3]BMJ临床实践：时差和睡眠时相障碍