晒太阳改变人类肠菌；世界首款阿尔茨海默药物已通过临床试验 | 知几研究速递Vol.34

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分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻

01

Science：浙大医学院参与揭示蛋白质突变如何影响肠道免疫

研究名称：Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacterial sensing

期刊：Science

发表时间：2019年10月25日

IF：41.037

DOI:10.1126/science.aau6391

日前，来自中国浙大医学院和加拿大圣米歇尔医院和玛格丽特公主癌症中心（St. Michael's Hospital and the Princess Margaret Cancer Centre）的研究人员在一项最新研究中，揭示了为什么引起炎症性肠病的蛋白质突变是如何影响肠道免疫的。相关成果发表在10月25日的《Science》上。

本研究重点关注了核苷酸寡聚域样受体蛋白1（NOD1）和2（NOD2）。它们是由NOD基因编码的蛋白受体，能够识别细菌产物，并促使免疫系统迅速采取行动，对抗感染。而NOD 1和NOD 2的一些突变体会导致免疫反应缺失或过度刺激免疫系统。现有研究表明，NOD 2基因的差异与包括炎症性肠病在内的多种疾病有关。

该研究小组耗时四年，确定了NOD 1和NOD 2识别细菌的分子过程，以及它们是如何在这一过程中发出适当免疫反应信号的。

其中，棕榈酰化——即脂肪酸通过附着在蛋白质上来改变蛋白质在细胞内的位置的过程——是启动NOD 1和NOD 2免疫的关键。特别是，他们发现了有一种叫做zdhhc5的酶在脂肪酸附着在蛋白质的过程中起到非常重要的作用。

该研究指出了棕榈酰化的潜在重要性，以及这个过程中对炎症的影响。未来，如果能针对性的对这一过程进行微调，将可广泛应用于治疗各种炎症性疾病。

02

Nature重磅：肠道菌如何影响大脑，帮助消除恐惧相关的行为

研究名称：The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning

期刊：Nature

发表时间：2019年10月23日

IF：23.53

DOI:10.1038/d41586-019-03114-1

迄今为止，已经有大量研究表明肠道微生物群可以对大脑功能和行为产生显著影响，但这种相互作用的机制在很大程度上仍是未知的。

10月23日，《Nature》刊载的一项最新研究以前所未有的范围和细节定义了这些机制。

Chu和他的同事分析了肠道菌群的变化是如何影响恐惧条件反射。

根据该研究，缺乏复杂微生物群的小鼠会表现出恐惧相关行为的改变、大脑细胞基因表达的改变、神经元放电模式的改变以及重新布线的能力。

具体来说，研究人员首先训练老鼠将声音与电击联系起来，并测量这种联系的强度。然后，研究人员进行了一项灭绝任务，他们反复播放没有电击的声音，然后测量动物更新行为的速度。正常情况下，当曾经令人恐惧的刺激不再具有威胁性时，会出现恐惧消退，即停止对它的反应；但缺乏微生物菌群的小鼠无法更新它们的反应，而且在对照组动物适应后很久仍表现出持续的恐惧行为。Chu等人在无菌隔离器中培养的小鼠身上也发现了同样的现象——这些小鼠从未形成肠道菌群。

肠道菌群对大脑的多重影响

这项研究代表着我们对肠道和大脑之间相互作用的理解向前迈进了一大步；并揭示一条将当前的发现转化为临床进展的可能途径。由于认知和突触可塑性的改变在几乎所有的神经精神疾病中都可以看到，其潜在的应用范围之广可想而知。其中相关性最高的，即创伤后应激障碍的治疗。

03

Nature Immunology：中科大团队发现肠道共生病毒对维持肠道上皮内淋巴细胞的稳态有重要作用

研究名称：Commensal viruses maintain intestinal intraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling

期刊：Nature Immunology

发表时间：2019年10月21日

IF：23.53

DOI:10.1038/s41590-019-0513-z

近年来，共生细菌在人类健康和疾病中的作用已经引起了广泛关注，如参与调控肠道免疫系统发育分化及功能等。但存在于人体人体肠道、肺部、皮肤中的其他共生微生物（尤其是病毒）的研究还比较匮乏。

2019年10月21日，中国科学技术大学周荣斌/江维/朱书教授课题组合作在Nature Immunology发表了题为《Commensal viruses maintain intestinalintraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling》的研究论文，率先发现在生理情况下，肠道共生病毒对维持肠道上皮内淋巴细胞（IELs）的稳态有重要作用，并揭示了背后的细胞和分子机制。

根据该研究，共生病毒可以通过非典型RIG-I信号通路维持肠内平衡及稳态：即抗原呈递细胞中的胞质病毒RNA受体RIG-I可以识别共感病毒，并通过独立与I型干扰素但依赖于MAVS-IRF1-IL-15轴的方式维持IELs。而白细胞介素-15的恢复可逆转共感病毒耗竭小鼠对硫酸葡聚糖诱发的结肠炎的易感性。

共生病毒维持IELs

04

Gut：亚太胃肠病学协会（APAGE）和亚太消化内镜学会（APSDE）确定粪菌移植研究和实践的关键要素

研究名称：Scientific frontiers in faecal microbiota transplantation: joint document of Asia-Pacific Association of Gastroenterology (APAGE) and Asia-Pacific Society for Digestive Endoscopy (APSDE)

期刊：Gut

发表时间：2019年10月

IF：17.943

DOI:10.1136/gutjnl-2019-319407

2019年10月14日，《Gut》上一则最新研究探讨了粪便微生物移植的潜在微生物基础、治疗效果的预测因素和有效成分。

在香港举行的会议上，包括香港中文大学黄秀娟、广州市第一人民医院周永健、南京医科大学第二附属医院张发明在内的亚太地区16名专家，通过文献评估和圆桌讨论的形式，就以下5个问题进行了讨论：

1. 供体和受体微生物（细菌、病毒、真菌）组成在FMT中的作用；
2. 评估微生物群变化的方法；
3. FMT的关键物种和微生物预测因子的概念；
4. 受体概况和抗生素预处理对FMT的移植和维持的影响；
5. FMT制剂和给药的新进展。

粪菌微生物移植的潜在机制

该专家小组认为，

• FMT的不同结果与受体微生物群的组成和功能差异有关，也可能与供体相关和受体相关的生理和遗传因素有关。
• 供体肠道菌群的组成可能影响FMT治疗复发性艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎的疗效。
• FMT粪悬液需新鲜、冷冻或冻干，考虑菌的耐氧情况，可通过传统/内镜方式（如TET）或口服胶囊给药，注意频率和剂量。
• FMT不仅能改变细菌的组成，还能在肠道真菌、病毒和细菌之间建立跨界平衡，促进微生物稳态的恢复。
• FMT不是一种放之四海而皆准的方法，需要针对不同疾病的选择特定菌群。

粪便微生物菌群移植FMT给药：下消化道给药可以通过灌肠或结肠镜检查，上消化道给药则通过胃镜检查或鼻肠管输液来完成

05

首次发现：阳光暴露会改变人类肠道菌群

研究名称：Skin Exposure to Narrow BandUltraviolet (UVB) Light Modulates the Human Intestinal Microbiome

期刊：Frontiers in Microbiology

发表时间：2019年10月24日

IF：10.259

DOI:10.3389/fmicb.2019.02410

10月24日，《Frontiers in Microbiology》上刊载了第一项表明皮肤暴露于UVB光下，会引起人体肠道微生物群改变的研究。在整个调节中起到关键作用的成分，正是我们熟悉的维生素D。

此前，有关维生素D会引起肠道微生物群的变化，仅在啮齿动物身上出现过。

而在这项新的临床试点研究中，研究人员测试了皮肤暴露于UVB对人体肠道微生物群的影响。共有21名健康的女性志愿者在一周内接受三次一分钟的全身UVB暴露。并在治疗前和治疗后，取粪便样本进行肠道细菌分析——以及血液样本进行维生素D水平分析（编者按：暴露在阳光下的UVB可以促进皮肤产生维生素D）。

结果显示，UVB光照射后，维生素D水平升高，Lachnospiracheae、Rikenellaceae、Desulfobacteraceae、Clostridiales vadinBB60 group、Clostridia Family XIII、Coriobacteriaceae、Marinifilaceae、Ruminococcus都出现了富集；尤其是毛螺菌科（Lachnospiraceae）中的Lachnopsira和Fusicatenibacter genera与血清中的维生素D水平显著相关。

阳光暴露前后的微生物组分析

“接触UVB可能会在一开始改变皮肤的免疫系统，然后免疫系统地改变，又会反过来影响肠道环境对不同细菌的适应程度。”

这一发现，对正在接受UVB光疗的人有十分重要的意义，并提示了“皮肤-肠道轴”的存在；或有助于解释UVB光在多发性硬化（MS）和炎症性肠病（IBD）等炎症性疾病中的保护作用。

06

Nature子刊：新研究确定抗生素治疗后肠道菌群的个体化恢复模式，存在10个关键物种及过渡菌群

研究名称：Individualized recovery of gut microbial strains post antibiotics

期刊：npj Biofilms and Microbiomes

发表时间：2019年10月

IF：6.333

DOI:10.1038/s41522-019-0103-8

2019年10月，Nature子刊《npj Biofilms and Microbiomes》上发表的最新研究采用宏基因组测序和应变跟踪分析来确定了特定微生物菌株的个体内恢复模式。

在第一项试验中，有18名受试者接受了为期一周的单一抗生素头孢丙嗪治疗，结果有15名受试者短暂检测到新的微生物基因组变异。

在第二项研究中，则是对12名受试者采用了三种抗生素美罗培南、庆大霉素和万古霉素的混合物，结果所有受试者都出现了永久性或短暂的菌株变化。

总的来说，10个最丰富物种的菌株在对照组中保持稳定，分别来自Alistipes、Bacteroides、Eubacterium、Faecalibacterium、Parabacteroides几个菌属；而在单一抗生素治疗个体中，18个个体中有15个在治疗后出现了短暂的“过渡菌株”，这些菌株会在治疗后3个月被原菌株替换。

相比之下，使用三种抗生素的患者在治疗后持续六个月表现出新菌株显著增加。此外，在接受多个抗生素的个体中，这种“过渡菌株”的比例也显著升高。

这些研究结果表明，在使用抗生素破坏人类胃肠道后，存在一种个体内特异性的应变恢复模式。“从我们的分析中可以看出，从过渡菌株中恢复数量和稳定性的能力是因人而异的。不同的恢复情况可能对健康产生影响。比如随着个体年龄的增长，抗生素治疗的数量和周期可能会有所不同，某些微生物菌株可能消失，从而导致特定微生物菌株的个体内恢复模式”，该研究小组的负责Casey Morrow教授补充道。

在未来，这些个体特异性恢复模式的特征也可以用来预测内源性和外源性微生物病原体的易感性。如评估某些疾病（如癌症或糖尿病）的治疗对肠道微生物群落的影响，从而为临床研究人员提供指导。

此外，还可以应用于患者的住院前和住院后，以确定哪些人的微生物群可能需要进一步管理。

07

世界首款阿尔茨海默氏症药物已通过临床检测，拟于2020年向FDA提交上市申请

当地时间10月22日，美国百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治疗阿兹海默症状的药物aducanumab已经通过临床测验。这一历史性突破消息让Biogen公司股票暴涨近40%，公司市值也因此再增一千多亿元。

据悉，在与美国食品药品监督管理局（FDA）和外部专家讨论之后，计划于2020年初向FDA递交阿尔茨海默病在研药物aducanumab的生物制剂许可上市申请，并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。

该药物在3期临床试验结果表明，接受高剂量aducanumab治疗的患者认知功能明显改善。许多患者甚至能够进行简单的生活活动，如可以处理个人财务问题、打扫房间、购物以及盥洗衣物等。在已经进行的两项分析中，aducanumab的安全性以及耐受性的结果一致。

如果获得上市批准，ADUCANUMAB将成为世界首个能改善阿尔茨海默病临床衰退的疗法，也意味着减少脑内β淀粉样蛋白的积累将切实有利于阿尔茨海默氏症的症状改善。

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本周 HEADLINE 回顾

08

环境抗生素毁肠菌：美国科学家发现环境中低浓度抗生素可致肠道细菌结构改变、数量千倍级骤减，或参与耐药性加速扩散

研究名称：Sublethal antibiotics collapse gut bacterial populations by enhancing aggregation and expulsion

期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences

发表时间：2019年10月

IF：9.58

DOI:10.1073/pnas.190756711

抗生素滥用已经成为人类健康最大威胁之一。

在各种来源的抗生素中，最容易被忽视的就是环境中抗生素；它的来源可能是生活污水、医疗废水，甚至是动物饲料和水产养殖废水排放等。

这些随着我们的饮用水、食物进入人体的抗生素，虽然浓度不高，同样危害巨大。

近期，刊登于《美国国家科学院院刊》上一项最新研究指出，环境中发现的低浓度抗生素还可能对肠道细菌产生重大影响，包括肠道细菌群落的结构变化、细菌种群数量严重下降等；其中，肠杆菌数量甚至下降了1000倍。

该研究提供了一个能够预测菌落大小的变化肠道细菌动态的数学模型，并为评估人类和其他动物的抗生素干扰提供了一个重要框架。

点图回顾👇

低浓度抗生素环丙沙星诱导了弧菌聚集和从体内排出。A图为实验时间轴示意图；F图为未处理（上）和环丙沙星处理后（下）弧菌种群的三维图像的最大强度投影及由肠道排出的细菌的活性染色图，绿色和洋红色分别表示活细胞和死细胞

09

Science：微生物群“淘金热”，从人体中发现新型抗菌剂

最近《Science》刊登的一则来自普林斯顿大学Yuki Sugimoto团队的研究表明：类似于从真菌中提取药物的场景，也可能发生在人类肠道、口腔等部位的细菌群落中。

这项新的生物信息学方法，名为MetaBGC（Metagenomic identifier of Biosynthetic Gene Clusters）。这是一种基于“读取”（read）的算法，可以让科学家们从人类微生物群中发现之前从未被报道过的小分子。

点图回顾👇

MetaBGC算法概要。

该算法允许在不需要细菌培养或测序的情况下，直接在人类微生物组衍生的宏基因组测序数据中识别小分子BGCs ；

它的构建基于“轮廓隐马尔可夫模型”（profile Hidden Markov Models，pHMMs) ，可在单一的宏基因组读取水平上识别、定量和聚集微生物组衍生的BGCs（图中B区）。

在本次实验中，研究人员从此前的3个大型队列研究（人类微生物组项目1、2和MetaHIT）中，获得了来自口腔、肠道、皮肤3个部位的、超过2500个样本，并直接从人类微生物组的宏基因组数据集中，发现了13个完整的新型酶：TII-PKS BGCs（Ⅱ型聚酮合酶生物合成基因簇）。

10

他们检测了5300年前木乃伊的菌群，发现普雷沃菌与人类疾病的关系没那么简单

研究名称：The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年10月

IF：15.753

DOI:10.1016/j.chom.2019.08.01

近日，来自Eurac研究中心的科学家们对奥茨身上的细菌样本进行了再次检测，并将其与来自各大洲6500多名个体的肠道微生物基因组进行了比对。

结果显示，西方与非西方及史前微生物之间的差异在于肠道中某些能够处理复杂植物纤维的细菌减少。这一结果发表在2019年10月的《Cell Host & Microbe》上。

该研究的主要成果包括：

• 普雷沃菌属（Prevotella copri）不是一个单一类型的物种（monotypic species），而是由四个不同的支系组成；

• 非西方生活方式的人群中，各种类型的普雷沃菌属都更加普遍；

• 古代粪便样本表明，西方化导致了普雷沃菌属的缺失。

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鸡肉不背锅，《柳叶刀》子刊：最危险的超级细菌传播点，是医院的厕所

研究名称：Extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli in human-derived and foodchain-derived samples from England, Wales, and Scotland: an epidemiological surveillance and typing study

期刊：The Lancet Infectious Diseases

发表时间：2019年10月22日

IF：27.516

DOI:10.1016/S1473-3099(19)30273-7

“在医院和社区，一种名为ESBL-E. coli的超级耐药菌正爆发式增长。它每年在英国造成超5000例菌血症，感染死亡率是普通菌株的2倍。

我们在人粪、污水、鸡肉、少数猪牛肉样本中都检测到了ESBL-E. coli，但菌株在动物和人类之间几乎没有交叉。这说明，造成人类感染的耐药大肠杆菌菌株，并非来自于食物链。

听起来可能令人不适，但数据表明，致病耐药大肠杆菌最主要的传播路径是：由人直接到人，从一个人的粪便颗粒到另一个人的嘴里。

我们再次强调厕后彻底洗手的重要性。尤其是在医院、养老院等机构，因为大多严重大肠杆菌感染发生在老年人中。”

点图回顾👇

在与人类和动物相关的标本类型中，大肠杆菌菌株和ESBL类型占主导地位。内环显示ESBL大肠杆菌的来源；中环代表每个ST的分离株数量与每个ESBL的关系；外圈表示ESBL型分离株的数量。

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