Gastroenterology封面：双歧杆菌可防治阿司匹林引起的溃疡；胶带测儿童湿疹 | 知几研究速递Vol.33

知几文献速递是一个周更栏目

分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻

01

Nature Communications：哈佛大学创造全新工具，可精准记录肠道菌群在各个时期的动态变化

研究名称： Bacterial variability in the mammalian gut captured by a single-cell synthetic oscillator

期刊：Nature Communications

发表时间：2019年10月11日

IF：11.878

doi:10.1038/s41467-019-12638-z

近年来，有关人类微生物的研究受到了广泛关注，但相关研究都曾面临一个共同的难题，即现有技术水平还难以观察到完整的微生物动态变化，也很难精准的获取它们是如何随时间推移对各种刺激作出各种反应的。

为了解决这一难题，来自哈佛大学威斯生物工程研究所和哈佛医学院的研究人员创造了一种新的研究工具。这种工具能够在单细胞精度水平来检测和记录小鼠体内不同细菌在各个时期的生长变化，为基于合成生物学的肠道疾病的诊断和治疗提供了一个更加详尽的信息。

这一结果也登上了当日的《Nature Communications》。

由单细胞合成振荡器捕获的哺乳动物肠道内的细菌变异

该工具使用了一种被称为抑制震荡子（repressilator）的人工合成的基因调控器，来作为监测细菌的生长的“时钟”。

这种抑制震荡子由三种细菌组成，能够编码tetR、cl、lacI三种蛋白质；每种基因都能阻止另一种蛋白质的表达；以此形成了一个负反馈环。当其中其中一种抑制蛋白的浓度低于一定水平时，它所抑制的蛋白就会被表达出来，从而阻碍第三种蛋白的表达。

当这三个基因全部插入质粒并导入细菌时，通过记录负反馈循环的次数就可以推算出细菌的分裂次数——每次细菌分裂时，细胞质中出现的任何抑制蛋白都会被稀释，其浓度会逐渐下降，并在抑制周期中触发下一个蛋白的表达。

更重要的是，不管细菌的生长速度是快是慢，抑制因子循环在15.5代细菌后都会重复。这也使得它可以作为一个客观的时间测量，很像一个时钟或手表。

“想象一下，两个人戴着两块不同的手表，一个人手表上的秒针的移动速度是另一个人的两倍。如果你让两只手表都停了一小时，它们就不会在时间上达成一致，因为它们对时间的测量是根据秒针的移动速度而变化的”，本文第一作者David Riglar博士对此做了一个形象的类比，“相比之下，我们的抑制震荡子就像一块手表，总是以同样的速度移动，所以不管有多少人戴着它，它们都能给出一个一致的时间度量。这种特性使我们能够更精确地研究肠道细菌的行为。”

02

Cell Host & Microbe：人类肠道细菌对食品加工过程中有害产物的生物修复作用

研究名称：Bioremediation of a Common Product of Food Processing by a Human Gut Bacterium

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年10月9日

IF：15.753

DOI: 10.1016/j.chom.2019.09.001

加工食品消费的急剧增长构成了全球健康威胁。加工食品中常见的美拉德反应产物（MRPs）是由氨基酸与还原糖的热诱导反应生成的，包括对健康有害的晚期糖基化终产物，这些化学物质与与糖尿病和心脏病相关的炎症有关。

近日，发表在《Cell Host & Microbe》上的一篇研究报道发现了一种特定的人类肠道细菌，它能分解美拉德反应产物Fructoselysine，并将其转化为无害的副产品。

“Fructoselysine在加工食品中很常见，包括超巴氏灭菌牛奶、意大利面、巧克力和谷物。血液中大量的Fructoselysine及类似化学物质与衰老相关，如糖尿病和动脉粥样硬化”，戈登实验室的博士后研究员、本文第一作者Ashley R. Wolf博士说。

该研究揭示了人类肠道微生物是如何分解加工食品的——尤其是在现代食品制造过程中经常产生的潜在有害化学变化；并提出了一种可能性，即利用肠道微生物组的这些知识来帮助开发更健康、更有营养的加工食品是可行的。

“从这项初步研究中获得的新工具和知识，可以用于开发更健康、更有营养的食物，以及设计潜在的策略来识别和利用某些类型的肠道细菌，这些细菌会将潜在的有害化学物质加工成无害的化学物质。一个必然的结果是，它们可以帮助我们区分哪些消费者的肠道菌群容易受到食品加工过程中某些产品的影响，或者对这些影响有抵抗力”。这表明，识别肠道微生物对潜在有害的加工食品成分的反应和降解对食品科学、微生物学和公共卫生有巨大意义。

03

Gastroenterology 封面：双歧杆菌可预防和治疗阿司匹林引起的溃疡

研究名称：Bifidobacterium breve Bif195 Protects Against Small-Intestinal Damage Caused by Acetylsalicylic Acid in Healthy Volunteers

期刊：Gastroenterology

发表时间：2019年10月9日

IF：19.233

DOI: 10.1053/j.gastro.2019.05.008

近期，《Gastroenterology》以封面文章的形式刊载了一项史无前例的研究结果，即双歧杆菌可预防和治疗阿司匹林引起的溃疡。

此前，该团队曾在另一项研究中已经证实，某些双歧杆菌会产生一种保护蛋白，促进肠上皮衬里的愈合。

“虽然之前的研究已经描述了阿司匹林和非甾体抗炎药对胃的损害，但就我们所知，这是第一次详细记录阿司匹林导致小肠损害的时间过程的试验。更令人印象深刻的是，随后双歧杆菌逆转了这种破坏，因此可以作为长期服用阿司匹林的患者饮食中的天然补充”，Martin Buckley博士指出。

该研究对75名每天服用阿司匹林（300mg）的健康志愿者进行了为期6周的单点、双盲、平行组概念验证分析。参与者被随机分配为两组，一组每天口服≥5 × 10¹⁰ 的双歧杆菌胶囊（Bif195），一组每天服用安慰剂组，持续8周。

随后，研究人员在在6次随访时通过连续VCE分析记录了小肠损伤情况。肠道损伤曲线下面积(AUC) (Lewis评分)和溃疡的AUC值分别是试验的主要和第一级次要终点。

最终的疗效数据来自于服用Bif195的35名参与者和服用安慰剂的31名参与者。结果显示，Bif195组肠道损伤要明显低于安慰剂组。Bif195组报告了12例不良事件，安慰剂组报告了20例不良事件；所有这些事件都与Bif195的摄入量无关。

04

JAMA Dermatology：新方法用胶带可检测儿童湿疹和特应性皮炎

研究名称：Use of Tape Strips to Detect Immune and Barrier Abnormalities in the Skin of Children With Early-Onset Atopic Dermatitis

期刊：JAMA Dermatol

发表时间：2019年10月9日

IF：7.995

doi:10.1001/jamadermatol.2019.2983

10月10日，《JAMA Dermatology》报道了首个在皮损和非损伤性皮肤上使用微创胶带，来获取儿童特应性皮炎的免疫和表皮屏障生物标志物，用于跟踪早发型儿童湿疹或婴幼儿特应性皮炎（AD）的严重程度的非侵入性的方法。

该研究由西奈山伊坎医学院和西北大学Feinberg医学院共同完成。根据研究结果，在相同的皮肤区域多次使用胶带，为区分早发性AD皮肤和正常儿童皮肤提供了一个完美的分类器，包括与AD相关的生物标志物。

“这项研究能够非侵入性地收集儿童皮肤，以便更好地了解各种皮肤疾病，并开始在前瞻性研究中识别预测病程、共病和治疗反应的标志物；对于婴儿和儿童的纵向研究以及儿童和成人的临床试验都具有很高的参考价值”。而此前，在儿科纵向研究或临床试验中，一直缺乏一种可重复的微创方法来跟踪皮肤疾病。广泛用于评估皮肤特应性皮炎表型的皮肤活检也并不总是适用于儿童。

此外，同样的胶带条也可以用于收集和分析皮肤微生物群落（包括皮肤表面的细菌和病毒），允许调查比较皮肤微生物种群的变化和基因/蛋白质的变化。

05

环境中的低浓度抗生素是如何影响我们的肠道菌群的？

研究名称：Sublethal antibiotics collapse gut bacterial populations by enhancing aggregation and expulsion

期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences

发表时间：2019年10月7日

IF：9.58

doi:10.1073/pnas.190756711

近日，来自俄勒冈大学的研究人员发现，常见于环境中的低浓度抗生素可能对肠道细菌产生重大影响，这一模型为评估人类和其他动物的抗生素干扰提供了一个框架。

相关研究结果发表在本周的《美国国家科学院院刊（Proceedings of The National Academy of Sciences）》上。

“低水平的抗生素是一种常见的环境污染物，例如在饲养牲畜中广泛使用的抗生素。众所周知，低水平抗生素可以极大地改变人类肠道微生物群，但为什么会发生这种情况一直是个谜”，瑞典国立大学分子生物学研究所的Raghuveer Parthasarathy教授补充道。

此次，研究人员利用三维显微镜技术，在几乎透明的斑马鱼身上展示了低抗生素水平是如何导致肠道细菌群落的结构变化，从而导致细菌种群数量严重下降的。

在抗生素的作用下，斑马鱼携带的两种细菌的行为都发生了巨大的变化：平时更活跃的物种运动变慢，更倾向于聚集；而通常聚集的物种则会形成更大的群落，碎片也更少。这两种变化，最终都使得细菌对肠道的机械收缩更加敏感，从而让更多的细菌被肠道排出，最终使得肠道菌群数量减少了数百倍。

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06

2019年诺贝尔生理学或医学奖，授予细胞氧感应机制发现者

北京时间10月7日下午5时32分，在瑞典卡罗林斯卡学院一间中等大小的阶梯教室里，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓了它的得主：

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因“发现了细胞如何感知并适应氧气供应”，而被联合授予：William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenza

• William G. Kaelin，1957年生于纽约。他在Dana-Farber癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的正式教授。

• Peter J. Ratcliffe1954出生于英国兰开夏郡。他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究主任，牛津Target Discovery研究所所长，Ludwig癌症研究所成员。

• Gregg L. Semenza 1956年出生于纽约。他于1999年成为约翰霍普金斯大学的正式教授，2003年起担任约翰霍普金斯细胞工程研究所血管研究项目主任。

这三位科学家通过长时间的努力，阐明了氧感应机制并展示了它的工作原理。

诺委会表示，今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，揭示了生命最基本的适应过程之一。它为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

07

港中文团队发Nature Reviews：结直肠癌中的肠道菌群（从机制到临床）

研究名称：Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications

期刊：Nature reviews Gastroenterology & Hepatology

发表时间：2019年9月25日

IF：23.57

DOI:10.1038/s41575-019-0209-8  

近日，香港中文大学黄曦、于君教授于《Nature Reviews》发表综述文章，总结了目前在结直肠癌（CRC）领域中相关的肠道菌群研究进展。

这篇文章涵盖的内容包括：

微生物的致癌机制；利用肠道菌群（尤其是具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum）作为CRC生物标志物的潜力；以及利用肠道菌群防治CRC的前景。

本综述特别强调了那些可能未来将在临床上应用的、与临床转化相关的机制研究。

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作者黄曦（左）和于君（右）教授，图源：香港中文大学

08

Nature子刊：5名女性接受阴道菌群移植，4名细菌阴道炎完全缓解

研究名称：Vaginal microbiome transplantation in women with intractable bacterial vaginosis

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年10月7日

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0600-6

10月7日，以色列魏茨曼研究所，以及Hadassah-Hebrew大学医学中心的研究者们于《Nature Medicine》，报告了他们对5例复发性细菌性阴道炎患者进行VMT的临床实验结果（临床试验注册号NCT02236429）。

这5名患者年龄在27–47岁，除了患有BV之外，她们都很健康。

她们共同面临的麻烦是：在前一年存在4次或以上的BV症状发作，并在反复、长期和多样的抗生素尝试后复发。

所有人都报告了BV症状对她们生活质量的重大负面影响，包括对亲密关系、性生活和自尊的破坏性后果。

在经过一系列知情同意后，她们同意试一试阴道菌群移植（VMT）。

结果显示，4例长期完全缓解，1例部分缓解。

在5名妇女中，没有观察到任何不良反应。值得注意的是，3名患者的长期缓解，是通过反复VMT实现的，其中1名患者还更换了健康供体。

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09

Nature破解癌王生长关键：真菌由肠道入侵胰腺，定植增加3000倍，富集Malassezia菌

研究名称：Fungi accelerate pancreatic cancer

期刊：Nature

发表时间：2019年10月2日

IF：43.07

DOI:10.1038/d41586-019-02892-y

近日，《Nature》刊载了来自纽约大学研究团队的最新研究，指出人体中的真菌与“癌王”胰腺导管腺癌发病有关。患有胰腺导管腺癌人和实验小鼠，其胰腺中真菌定植增加了约3000倍；尤其是显著富集了马拉色菌属Malassezia。

而采用广谱抗真菌药物治疗小鼠，可在30周内使胰腺导管腺肿瘤重量减少20%-40%，并提高化疗缩小肿瘤的能力。

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胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDA）是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，又被称作是“癌王”。

但目前临床应对“癌王”的治疗方法十分有限——只能通过外科手术切除，放疗、免疫治疗都没有帮助，且预后极差。加之，胰腺导管腺癌早期缺乏特异性症状、病情进展又非常迅速，很多患者发现时，已经进入晚期。因而，胰腺导管腺癌的发病率和死亡率几乎相当，五年生存率（即五年后仍旧存活的概率）还不到5%。

该研究揭示了真菌在癌症发展中的重要作用，并为这种致命癌症的治疗带去了新的希望。

10

Cell子刊发布人类肠道病毒基因组：2类噬菌体是优势病毒

研究名称：The Human Gut Virome Is Highly Diverse, Stable, and Individual Specific

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年10月9日

IF：15.753

DOI:10.1016/j.chom.2019.09.009

10月9日，《Cell Host & Microbe》发布一项人类肠道病毒基因组研究。它表明：

• 在不同的人类个体中，存在一种稳定且占优势的病毒组，它可在至少一年内保持稳定；

• 剧毒crAss样（Virulent crAss-like）和微病毒科（Microviridae）噬菌体是人类肠道中的优势病毒，并在肠道中持续存在；

• 而且，这类噬菌体与人类肠道细菌中的优势菌属密切相关。

• 人类肠道病毒基因组，具有稳定、多样、高度个体化的特征。

科克大学的研究者们所做的这项工作，为人类肠道中的噬菌体生成了一个全新的数据库。

它为今后的肠道病毒组研究，提供了重要且基础的工具。

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