双氧水竟成细菌致病帮凶；冠状动脉斑块中细菌与心脏病发作有关 | 知几研究速递Vol.28

知几文献速递是一个周更栏目

分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻

01

肺炎球菌可利用漂白剂削弱免疫系统

研究名称：Hydrogen peroxide release by bacteria suppresses inflammasome-dependent innate immunity

期刊：Nature Communications

发表时间：2019年8月

IF：11.878

DOI:10.1038/s41467-019-11169-x

2019年8月，《Nature Communications》上一项研究指出，肺炎球菌可以利用过氧化氢来削弱免疫系统，导致肺炎发生。该研究揭示了过氧化氢在免疫抑制中展现出的惊人作用，并证明了细菌如何通过这种机制抑制免疫系统与宿主共存。

过氧化氢（H₂O₂），其水溶液就是我们熟知的双氧水，具有很强的氧化作用。因而，低浓度的过氧化氢被广泛应用于杀菌及伤口消毒等外用医疗用途中，它也是染发剂中最常见的成分之一。高浓度的过氧化氢还可用于漂白、除味、纺织品、皮革、纸张、木材制造工业中。

5-10%的健康成人及20-40%孩童的鼻咽内都能找到肺炎球菌，它与包括有肺炎、急性鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心囊炎、蜂窝组织炎及脑脓肿在内的多种疾病有关。可经由人与人之间直接接触到带菌的口鼻分泌物，或经由吸入含有此菌的飞沫传播。

“通过使用过氧化氢来破坏免疫系统，你可以说细菌是在以毒攻毒。因为身体本身也会产生过氧化氢来抵御细菌。而我们发现，许多类型的细菌实际上也用同样的物质来与人体抗争，这相当令人惊讶。”

具体来说，肺炎球菌和其他细菌可以靶向先天免疫系统的关键组成部分炎性小体——这是一种能够识别并启动杀死微生物和清除病变细胞程序的蛋白质复合物。而肺炎球菌可以通过释放大量的过氧化氢，导致炎性小体失活，使得免疫系统被大幅削弱。

有趣的是，该研究同时也观察到口腔中共生的产H₂O₂的菌种Streptococcus oralis能阻断炎性小体活化。

肺炎链球菌通过SpxB阻断了多种炎症小体通路

02

饮食如何影响阿尔茨海默氏症的发病：改良版地中海生酮饮食或可改善疾病

研究名称：Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment

期刊：EBioMedicine

发表时间：2019年8月30日

IF：6.68

DOI:10.1016/j.ebiom.2019.08.032

2019年8月，《EBioMedicine》上一项研究探讨了遵循某种饮食习惯能否通过影响肠道微生物群，进而影响阿尔茨海默氏症的风险。

这项随机、双盲、单点的研究包含了17名老年人，其中，11名确诊为轻度认知障碍，6名认知正常。这些参与者被随机分配遵循 ①改良的地中海生酮饮食（MMKD）或 ②美国心脏协会饮食（AHAD）两种饮食，共6周时间；6周后，再转向另一种饮食。研究人员在在每次饮食期前后，测量脑脊液中的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和包括淀粉样蛋白和tau蛋白在内的阿尔茨海默氏症的标志物。

（编者按：生酮饮食是指维持极低的碳水化合物和高脂肪摄入；而改良后的地中海生酮饮食，则允许增加蔬菜和水果的摄入量从而适当提高碳水化合物，同时还要求来自橄榄油和鱼等健康来源的脂肪和蛋白质）

临床诊断为轻度认知障碍(MCI)的受试者与认知正常(CN)的受试者肠道微生物群的差异

结果显示：

• 在基线时，认知正常与受损的受试者在微生物群落多样性上没有显著差异，但在轻度认知受损的受试者中检测到了一些独特的微生物特征；
• 在有轻度认知障碍的患者中，变形菌门和粪便中的Aβ-42和Aβ-40比值呈正相关；丁酸与Aβ-42呈负相关；
• 几种细菌受到两种饮食的不同影响，在认知正常和受损的受试者之间有着不同的模式；尤其值得注意的是，Enterobacteriaceae、Akkermansia、Slackia、Christensenellaceae和Erysipelotriaceae的丰度增加，而Bifidobacterium和Lachnobacterium的丰度在MMKD饮食后减少；而AHAD饮食则表现为Mollicutes增加；

• MMKD饮食在增加丙酸盐和丁酸盐的同时，略微降低了粪便中的乳酸和乙酸盐。相反，AHAD饮食则是降低了丁酸盐，同时增加了乙酸盐和丙酸盐。

这些数据表明，特定的肠道微生物特征可能与轻度认知障碍有关，而MMKD饮食可以调节肠道微生物组和代谢产物，与脑脊液中AD生物标志物的改善有关。

不过，该研究也存在一定的的局限性，如受试群体的规模较小，缺乏性别、种族和年龄等多样性数据。

“我们的研究结果为将来的介入和临床研究提供了重要的信息。确定这些肠道微生物群在阿尔茨海默病发展过程中的特殊作用，可能会导致新的营养和治疗方法，未来将有效地对抗这种疾病。”

03

肠道细菌与高血压和抑郁症有关，或将改善难治性高血压的预防、诊断和治疗

在美国心脏协会2019年高血压科学会议（American Heart Association's Hypertension 2019 Scientific Sessions）上一项初步研究表明，高血压患者与高血压合并抑郁症患者之间存在差异的肠道菌存在差异。

根据从105名志愿者的粪便样本中分离出肠道细菌的DNA，研究人员发现了四种不同类型的细菌基因和特征分子，包括：1) 同时患有高血压和抑郁症；2)有高血压但无抑郁；3)血压正常的抑郁症患者；4)没有抑郁或高血压的健康受试者。

这一研究结果表明，高血压的不同医学机制与肠道细菌产生的信号分子有关。“我们已经发现了高血压的新形式。抑郁性高血压（伴有抑郁症的高血压），可能与非抑郁性高血压是完全不同的疾病，而非抑郁性高血压与非高血压性抑郁症也并不相同”，本文第一作者、来自佛罗里达大学盖恩斯维尔医学院生理学和功能基因组学、医学和精神病学院的Bruce R. Stevens教授强调到。

“肠道细菌生态与我们身体的生理机能和大脑，可能会引导一些人发展中高血压和抑郁症。未来，健康专家可能会针对你的肠道，以预防、诊断和选择性治疗不同形式的高血压”。

目前，临床中超过20%的高血压患者对治疗反应不佳，即使使用多种药物治疗也是如此。而这一研究或许将为改善难治性高血压带去希望。

04

新工具：通过转运蛋白可选出最佳母乳糖分，干预和改善婴儿双歧杆菌

研究名称：Evolutionary adaptation in fucosyllactose uptake systems supports bifidobacteria-infant symbiosis

期刊：Science Advances

发表时间：2019年8月

IF：12.804

DOI:110.1126/sciadv.aaw7696

在《Science Advances》一项新的研究中，来自DTU和日本京都大学的教授们建立了一个框架，来识别和描述关键转运蛋白的功能——这些蛋白质参与运输了人乳寡糖（human milk oligosaccharides）或HMOs，这些化合物能够滋养与健康息息相关的双歧杆菌，有助于婴儿健康肠道菌群的发育以及免疫系统的成熟。

发育良好的婴儿细菌群落可减少免疫和代谢紊乱的危险因素，如过敏、哮喘、糖尿病、肥胖和各种其他疾病。

评估HMO转运体体内底物特异性的平台

该研究为双歧杆菌和人类之间的HMO介导（HMO-mediated symbiosis）的共生和共同进化关系。提供了新的分子视角。

“我们的工作使我们能够为母乳中的糖和婴儿肠道中有益菌之间建立一个明确的联系。更重要的是，根据转运蛋白，我们能够绘制出有益婴儿健康的肠道细菌，从而挑选出母乳中的最佳糖分”，来自DTU生物工程学院的Maher Abou Hachem教授解释道，他与京都大学的Takane Katayama教授合作进行了这项研究。

此外，这一新的研究方向未来也可用于指导配方奶粉生产商以更合理的方式合成新的糖添加剂，来确保喝配方奶粉的儿童与母乳喂养的儿童获得同样有益的糖。

05

欧洲心脏病学会2019年会：冠状动脉斑块中的菌群可能与心脏病发作有关

研究名称：A different microbial signature in plaque and gut of patients presenting with ACS: a possible role for coronary instability

研究来源：ESC Congress 2019 ，the World Congress of Cardiology

发表时间：2019年8月

在2019年8月末举办的欧洲心脏病学会2019年会暨世界心脏病学大会上，发表了一项突破性研究成果：人体内微生物可能会导致冠状动脉斑块的不稳定，以及之后的心脏病发作。

该研究指出，与肠道细菌不同，冠状动脉斑块中的细菌会促进炎症。且急性冠状动脉综合征（即心脏病发作）患者与稳定型心绞痛患者肠道内的细菌不同。

本研究共纳入了30例急性冠状动脉综合征患者和10例稳定型心绞痛患者。研究人员从粪便样本中分离出肠道细菌，从血管成形术球囊中提取冠状动脉斑块细菌。

对粪便和冠状动脉斑块中微生物群比较结果显示：这两个部位的组成不同。其中，粪便细菌组成不均一，拟杆菌门和厚壁菌门风度更高；而冠状动脉斑块的菌群则主要由变形杆菌和放线菌等促炎表型微生物组成。

“这表明动脉粥样硬化斑块中有选择性地保留了促炎细菌，这可能引发炎症反应和斑块破裂”，本文第一作者、来自意大利罗马圣心天主教大学Eugenia Pisano指出。

同时，该研究还分析并揭示了两组患者肠道菌群的差异：急性冠状动脉综合征患者中有较多的厚壁菌门、梭菌门和放线菌门菌群，而稳定性心绞痛患者中拟杆菌门和变形杆菌门较多。

“我们发现，急性和稳定的病人体内的肠道微生物群构成不同。由这些细菌释放出的各种化学物质可能会影响斑块的不稳定，进而导致心脏病发作。这意味着，肠道和冠状动脉斑块中的微生物群可能成为潜在的治疗目标。”

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在欧洲心脏病学会2019年会暨世界心脏病学大会上，其他还值得关注的研究成果包括：

久坐20年，过早死亡风险高两倍；每周2小时以上运动即可大幅减弱死亡风险

该研究邀请了挪威所有20岁及以上的居民在1984-1986年、1995-1997年和2006-2008年三个时间点上，接受休闲时间体育活动的频率和持续时间的调查，以此来评估身体活动的变化与随后因各种原因以及心血管疾病导致的死亡之间的关系。此次公布的研究结果来自于第一次和第三次调查的数据。

结果显示，与高频组（每周两小时或更多）相比，

• 不运动的人，死于全因性疾病的可能性将提高2倍，死于心血管疾病的风险高2.7倍。

• 适度运动的人，全因性疾病的可能性提高了60%，死于心血管疾病的风险提高了90%。

每周至少两次坚果可降低17%的心血管疾病死亡风险

这项研究调查了伊朗人食用坚果与心血管疾病和死亡风险之间的关系，共有5432名、年龄在35岁及以上、无心血管病史的成年人参与；坚果则包括核桃、杏仁、开心果、榛子和种子。

结果显示：在平均12年的随访中，共有有751例心血管事件（594例冠心病和157例中风），179例心血管死亡和458例全因死亡。

与每两周吃一次坚果相比，每周吃两次或更多坚果可以降低17%的心血管疾病死亡率。二者关联在考虑了年龄、性别、教育程度、吸烟和体育活动等可能的影响因素后，依然相关。

欧洲心脏病学会指南将每天30克无盐坚果列为健康饮食的特征之一。

“生的新鲜坚果是最健康的，”本文坐着Mohammadifard博士补充道，“坚果应该是新鲜的，因为不饱和脂肪会在不新鲜的坚果中氧化，对身体有害。你可以通过坚果的油漆味和苦味或酸味来判断它们是否变质。”

高血压患者接种流感疫苗，流感季节死亡风险可降低18%

该研究数据来自丹麦全国的医疗登记系统，研究人员在连续9个流感季节（2007-2016年）中识别出608,452名18岁-100岁的高血压患者，并确定了每个季节之前有多少患者接种了流感疫苗。然后追踪了每个季节的患者及死亡人数及病因（包括全因死亡、心血管疾病死亡、心脏病发作以及中风）。

结果显示，在一个给定的流感季节，疫苗接种可降低18%全因死亡风险，降低16%的心血管疾病死亡风险，降低10%死于心脏病或中风的风险。

“鉴于这些结果，我认为所有高血压患者都应该每年接种一次流感疫苗”，本文第一作者Daniel Modin强调，“疫苗接种安全、便宜、容易获得，而且可以减少流感感染。而我们的研究表明，它还可以预防致命的心脏病发作、中风以及其他原因造成的死亡。”

关于流感和心血管疾病之间的关系，Daniel Modin指出，当流感病毒感染人体时，它会引发强烈的免疫反应和随后的炎症。这些反应可以对抗感染，清除体内的病毒，但可能会增加心脏病发作或中风的风险。

4万人数据：首次证实儿童期血清胆固醇、血压、体重指数和吸烟，与成人期心血管疾病相关

首次可靠的证据表明儿童主要心血管风险因素——血清胆固醇、血压、体重指数(BMI)和吸烟——与成人心血管疾病之间存在关联。

具体来说：

• 身体质量指数（BMI）上升10%，相关疾病风险增加20%；

• 收缩压上升10%，相关疾病风险增加40%；

• 血清胆固醇上升10%，相关疾病风险增加增加16%；

• 青少年吸烟，相关疾病风险增加增加77%；

这项研究表明，儿童的标准心血管风险因素与日后患心脏病或中风的几率之间存在很强的关系。这种风险中有相当一部分似乎是在儿童时期形成的，其有害影响独立于成人的风险因素水平。这意味着，预防心脏病发作和中风的计划应该更加强调促进儿童健康的生活方式，强调了在生命早期为心脏健康打下基础的必要性。

该研究使用了来自国际儿童心血管队列(i3C)联盟的数据。包括自1971年起，来自美国、澳大利亚和芬兰七个儿童队列约4万名年龄在3-19岁的儿童信息：血清胆固醇、血压、BMI和吸烟情况，以及这些儿童在50岁左右因心血管疾病住院（心脏病、中风、外周动脉疾病）或全因死亡的情况。

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本周HEADLINE

06

nature子刊新发“肠菌数据库”：麻省理工分离了近8000种人类肠菌，还描绘了它们的遗传和代谢背景

研究名称：A library of human gut bacterial isolates paired with longitudinal multiomics data enables mechanistic microbiome research

期刊：nature medicine

发表时间：2019年9月2日

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0559-3

9月2日，《自然医学》介绍了一个新的、全面的、高分辨率的数据库工具。

MIT和Broad研究所的科学家称，他们已分离并保存了在人类消化道发现的近8000种细菌的样本，形成一个名为“BIO-ML”的数据库，并将其开放给任何对此感兴趣的研究人员使用。

BIO-ML，全名Broad Institute-OpenBiome Microbiome Library，这是一个由7758株肠道细菌分离株、3632个基因组序列和纵向多组学数据组成的综合性数据库。

该数据库提供了对数千种临床相关、但未被充分阐明的菌株及其相关多组学数据的开放访问，它有助于科学家们揭示人体肠道菌群的动态变化。

数据库链接：

https://www.broadinstitute.org/infectious-disease-and-microbiome/broad-institute-openbiome-microbiome-library

研究方法、附加参考资料、自然研究报告摘要、源数据、数据可用性声明及相关代码：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0559-3

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Cell：神药二甲双胍延寿秘密找到了，细菌代谢物是关键，但高糖会抵消这种影响

研究名称：Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy

期刊：Cell

发表时间：2019年8月29日

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.08.003

二甲双胍原本是用于治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，但近年来它在抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗雾霾中展现出的助益作用，让它也收获了新时代神药的美誉。

尤其是其抗衰老的作用，是最受瞩目的方向之一。

2019年8月末，国际顶尖学期刊《Cell》上一项最新研究揭示了二甲双胍抗衰老的全新机制——细菌信号通路直接介导了二甲双胍的代谢，进而影响了宿主的代谢和寿命，且这一作用与二甲双胍引起的营养变化无关。

这项研究的结果可能有助于指导膳食指南或开发基因工程菌，用以增强二甲双胍的有益作用。此外，它也提供了一个有价值的见解，证明二甲双胍治疗后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、寿命更长。

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知几产业研究 | 药企 VS 粪菌银行：一场粪菌移植疗法的未来争夺战

马克·史密斯（Mark Smith）很庆幸自己5年前做的一个决定。5年前，创办世界最早的非营利性粪菌银行OpenBiome后的第二年，他无奈之下创办了Finch Therapeutics——一家致力于开发新型微生物疗法的人体微生物药企。如今，5年过去，时间证明了马克·史密斯的选择。8月22日, Finch Therapeutics宣布获得5300万美元C轮融资，总融资金额达到9510万美元，逐步向独角兽企业迈进。
一家独角兽即将诞生，或许get不到你的神经。但当一家反对将粪菌移植当做药物进行监管的企业（OpenBiome）话事人，与另外一家主张把粪菌移植当做药物监管的企业（Finch Therapeutics）话事人合二为一时，你不得不感到震惊：一家代表粪菌银行，开展传统FMT业务，至今还未融资，资金主要来自于社会公益基因和公众捐献；一家代表药企，开展微生物药物疗法，至今已获得三轮融资。这似乎在预示着：美国政府更倾向于把FMT当做药物来进行监管。药物才是粪菌移植的未来？

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知几产业研究 | uBiome申请破产保护，骗保费用1400万

人体微生态创业明星uBiome终是没能挺过这次危机。
 在制造虚假诊疗记录骗取保险费用后，经历FBI调查、创始人离职、裁员等一些列风波的uBiome，终因财务压力于当地时间年9月4日（周三）向位于特拉华州威尔明顿的美国破产法院申请了基于《破产法》第11章的破产保护，并提交了相关文件。点图复习👇

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