抗生素致癌；宇航员的肠道菌变化；维生素改善肠道和多动症 | 知几文献速递Vol.26

知几文献速递是一个周更栏目

分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻

01

Cell Host & Microbe：迄今最大规模人类肠道和口腔微生物遗传多样性图谱首次绘制完成

研究名称：The Landscape of GeneticContent in the Gutand Oral Human Microbiome

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年8月

IF：15.753

DOI:10.1016/j.chom.2019.07.008

2019年8月14日发表在《Cell Host & Microbe》上的一项研究，展示了迄今为止最大规模的口腔和肠道菌群基因图谱。

“我们的研究是一项入门研究，对于了解基因差异是如何驱动微生物行为，以及影响疾病风险这个漫长的旅程来说，是第一步”，这项研究的第一作者、来自哈佛医学院的Braden Tierney说道。

该研究的主要成果包括：

1. 收集了目前所有公开的人类口腔和肠道微生物群的DNA测序数据，共3500个人类微生物样本的DNA（1400多个来自人的口腔，2100个来自人的肠道）；结果显示这些样本共包含了近4600万个细菌基因，其中约2400万个属于口腔微生物组，2200万个属于肠道微生物组。
2. 元基因组样本中50%的基因表现出了个体特异性或“singletons”。“singletons”是指只出现过一次的细菌基因，约有2300万个，这使得它们对个体来说是独一无二的。这2300万“singletons”中，有1180万来自口腔样本，1260万来自肠道样本。

3. 影响细菌基因变异的驱动因素主要有两个，分别是基因水平转移（horizontal gene transfer）和细菌对宿主环境变化的快速进化能力。

口腔和肠道微生物组的遗传多样性

已知和未知的口腔和肠道微生物组的功能多样性

到目前为止，大多数研究都集中在绘制我们身体中细菌的类型，以确定特定细菌种类的存在是否以及如何影响疾病风险。相比之下，这项新的研究深入得多，着眼于构成各种微生物物种和菌株的基因。

“就像没有任何两个兄弟姐妹的基因相同一样，也没有任何两种菌株的基因相同；同一菌株的亚种可能具有明显不同的基因组成，因此仅关于细菌种类的信息就可能掩盖由基因变异引起的关键差异”，该研究团队认为，仅仅研究细菌种类，只能为了解这些微生物在疾病和健康中的作用提供部分线索。考虑到相同微生物之间的基因含量差异很大，了解单个微生物基因如何以及是否影响疾病风险同样重要。

该项研究的合著者、乔斯林糖尿病中心研究员、哈佛医学院微生物学助理教授Alex Kostic指出，对微生物基因序列进行编目可以为精确靶向治疗的设计提供依据；同时也可以作为微生物指纹图谱的一种形式，为了解过去暴露于不同病原体或环境影响以及疾病倾向提供有价值的线索。

02

利用皮肤微生物检测儿童皮肤健康状况，准确率超过86%

研究名称：A Microbiome-Based Index for Assessing Skin Health and Treatment Effects for Atopic Dermatitis in Children

期刊：mSystems

发表时间：2019年8月

IF：6.519

DOI:10.1128/mSystems.00293-19

2019年8月20日，由中科院、宝洁公司、加州大学洛杉矶分校和加州大学圣地亚哥分校组成的国际研究小组，比较评估了健康儿童和患有过敏性皮炎（湿疹）儿童的皮肤状况；这些儿童分别来自中国北京、中国青岛，以及美国科罗拉多州的丹佛。

根据收集到的皮肤微生物数据，该团队开发了一种基于皮肤微生物的定量评估工具——MiSH，可以对儿童皮肤的健康状况进行评估；同时，MiSH还可以识别一种易发生风险的皮肤状态，并预测治疗效果。

这一研究结果发在在8月20日在美国微生物学会发行的《mSystems》杂志上。

三个城市中健康或患病儿童皮肤微生物群多样性

该论文第一作者孙政表示，MiSH可以识别湿疹等特殊皮肤状况；对每个城市的准确率为83%-95%，对所有城市的准确率为86.4%。孙教授建议可以将其应用在诊所和皮肤护理行业的患者分层和个性化治疗中。

接下来，研究人员计划进一步研究该指数帮助预测皮肤健康的机制，并在更大范围的人群中完善其预测治疗反应的能力。

03

阴道微生物可帮助抵御衣原体、艾滋病及其它性传播感染

研究名称：The Cervicovaginal Microbiota-Host Interaction Modulates Chlamydia trachomatis Infection

期刊：mBio

发表时间：2019年8月

IF：6.683

DOI:10.1128/mBio.01548-19

沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）被称作是“最难研究的微生物”，这是因为它能够躲藏在细胞内，轻易避开抗菌素，且难以被检出；但却可由母婴传播，引起沙眼、性病性淋巴肉芽肿、非淋菌性尿道炎、宫颈炎、输卵管炎、盆腔炎等多种疾病。

近日，在美国微生物学会与美国微生物学会联合出版的期刊《mBio》中，一项最新研究首次揭示了阴道微生物是如何保护人类免受沙眼衣原体感染的，尤其是经由性途径传播的衣原体。

这种保护模型被命名为是子宫颈微生物-宿主衣原体感染调节机制（Cervicovaginal Microbiota-Host Interaction Modulates Chlamydia trachomatis Infection）；提供这种保护作用的，是一种叫做卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）的阴道微生物。

早前的研究已经证明，它是性传播感染的危险因素。而这项研究表明，乳酸菌产生的一种特定类型的乳酸D-lactic acid，能够下调细胞周期，进而阻止沙眼衣原体进入细胞造成感染这一关键环节。进一步还发现，暴露于最佳阴道微生物群可以提供长期的保护。

“这个研究除了能帮助我们利用这些微生物群来识别有感染风险的妇女，更重要的是，还可以通过这种调节机制，制定改进策略，为缺乏保护作用的个体恢复这种保护，增强对衣原体、艾滋病毒在内的其他性传播感染的保护效果”，本文作者Ravel指出。

乳酸和乳酸菌沙眼衣原体感染的长期影响

阴道微生物群的组成对细胞周期和沙眼衣原体感染的影响

04

Gut：十年前使用青霉素，与十年后患肠癌有关

研究名称：Oral antibiotic use and risk of colorectal cancer in the United Kingdom

期刊：Gut

发表时间：2019年8月

IF：17.943

DOI:10.1136/gutjnl-2019-318593

近日，发表在《Gut》杂志网络版上的一项研究表明，使用抗生素（药片/胶囊）会增加患结肠癌的风险，增加程度在一定程度上取决于药物的类型和类别。研究人员推测，可能与肠道微生物的活动有关。

该研究结果来自于Clinical Practice Research Datalink (CPRD)  项目采集的，1989-2012年间、来自674个普通诊所的约1130万人的匿名医疗记录。

结果显示：

1. 有28980例被确诊为结直肠癌（CRC）；近六成的研究参与者被开了不止一种抗生素；
2. 口服抗生素的使用与结肠癌的风险有关，但效果因解剖位置的不同而不同；
3. 抗生素的使用以剂量依赖的方式增加结肠癌的风险；
4. 使用抗生素与直肠癌呈负相关；
5. 与未使用抗生素相比，当使用抗生素的超过60天，抗生素使用时长与直肠癌呈负相关，降低约15%；
6. 在考虑了潜在的影响因素后，如超重、吸烟和中度至重度饮酒，在相对较短的时间（16天以上）内累积使用抗生素与肠癌风险增加有关，其中对近端结肠癌的影响最大；
7. 青霉素，特别是氨苄青霉素/阿莫西林增加了结肠癌的风险，而四环素可以降低直肠癌的风险；
8. 抗生素使用与肿瘤位置显著相关；与没有癌症的人相比，近端结肠的癌症与针对厌氧菌的抗生素的使用有关；
9. 抗生素相关癌症确诊与十年前的抗生素使用有关；

10. 与没有癌症的患者相比，罹患肠癌的患者使用过的抗生素主要有两种类型：针对不需要氧气的厌氧菌的抗生素，以及针对需要氧气的厌氧菌的抗生素。

虽然这是一项观察性研究，且缺乏部分生活方式的数据，因而尚不能确定二者的因果关联，但再次强调了临床中使用抗生素的重要性。

抗生素使用与结肠、直肠、近端结肠和远端结肠癌之间的关系

05

新证据：放线菌丰度与多动症相关，补充微量元素，可改善肠道，或将助力疾病恢复

研究名称：Human gut microbiome changes during a 10 week Randomised Control Trial for micronutrient supplementation in children with attention deficit hyperactivity disorder

期刊：Scientific Reports

发表时间：2019年8月

IF：4.011

DOI:10.1038/s41598-019-46146-3

2019年8月，发表在《Scientific Reports》上一项最新的研究显示，给患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的儿童补充微量营养素，可以降低他们体内一种与这种心理障碍有关的细菌水平，让肠道细菌变得更加健康。这一结果或将为多动症治疗带去曙光。

该研究包含了17名年龄在7-12岁之间、已被确诊为多动症的儿童（安慰剂组有7名，治疗组有10名），研究人员给他们提供了包括维生素和矿物质在内的微量营养元素，持续10周。然后检测了他们的粪便微生物。

结果显示：

1. 服用微量营养素对微生物群落的整体结构或组成没有负面影响；
2. 服用微量营养素的儿童的微生物群增多了，变得更加丰富；
3. 服用微量营养素后，多动症儿童的双歧杆菌明显减少，包括B. longum 和B. adolescentis；但相关性还需要更大规模研究加以验证；
4. 放线菌（Actinobacteria）的相对丰度随着微量营养素的施用而显著降低，提示放线菌丰度与ADHD之间存在一种机制上的相互作用，这可能对调节和调节ADHD行为具有潜在的意义。

“最新的研究很重要，它表明微量营养素可以在研究中对多动症儿童的微生物群产生一些积极的改变”，来自坎特伯雷大学的心理健康和营养实验室Julia Rucklidge教授如是说，“科学家们现在想知道的是，那些患有特定精神症状的人，比如那些患有多动症的人，是否与那些没有这些症状的人有不同的细菌组成，这些差异是否能帮助我们理解症状的严重性。”

细菌相对丰度和多动症评分

06

长期太空旅行的宇航员，其肠道微生物有哪些变化？

研究名称：Reproducible changes in the gut microbiome suggest a shift in microbial and host metabolism during spaceflight

期刊：Microbiome

发表时间：2019年8月

IF：10.465

DOI:10.1186/s40168-019-0724-4

2019年8月，美国西北大学的一项新研究发现，太空飞行（包括在航天飞行工具和国际空间站）会对肠道微生物群产生持续的影响，导致细菌的丰度、比例和多样性发生特定的、一致的变化。这一结果发表在近日的《Microbiome》上。

虽然此前，已经有研究证明了在太空飞行期间肠道微生物群落结构的变化，但改变肠道微生物群落的特定环境因素以及在太空飞行期间微生物群落变化的功能相关性仍然难以捉摸。

为此，研究人员开发了一种叫做STARMAPS的分析工具，能够将2011年以来的微生物群落变化与其他相关数据集进行比对。此外，利用STARMAPS，研究人员比较了太空飞行数据与地球上收集的有关辐射对肠道影响的研究数据，从而有效地排除了太空辐射导致太空飞行中微生物群变化的可能性。

具体来说：

1. 太空环境与微生物群组的α多样性的增加和微生物群落结构的改变有关，包括一个科、五个属和六种微生物的分类单元丰度的显著变化。
2. 微生物基因丰度发生了变化，表明能量代谢能力发生了变化。

3. 在肝脏中表达的宿主基因与推测的肠道微生物基因含量改变一致，表明参与蛋白质代谢的宿主基因与参与腐胺降解（putrescine degradation）的微生物基因之间存在联系。

RR-1和STS-135任务期间、以及太空辐射引起的微生物群变化对比

肠道微生物途径基因丰度与宿主肝脏基因表达的关系

这些观察揭示了太空飞行这一特定环境对肠道微生物群产生强大影响，对哺乳动物的新陈代谢具有重要意义，为今后基于微生物群，来开发能够减轻长期太空旅行的宇航员健康风险的疗法提供了帮助。

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本周Headline回顾

07

缩胃手术后18个月，她瘦了108斤 | 人类的胖菌第②篇

自1954年，Kremen等人报告了人类的第一例减肥外科手术后，减重手术在之后的几十年中，变得更加多样、安全，创口也更小了。

这类手术，主要通过两个方面来发挥作用。一是限制胃容积，也就是利用手术减少胃的容纳空间；二是减少营养吸收，通过重新构建消化路径，切除或者绕开小肠的一部分。

目前可以实现这种作用的减肥手术，有4种类型：

• 腹腔镜可调节胃束带术（LAGB）：Laparoscopic adjustable gastric banding

• 胃旁路手术（RYGB）：Roux-en-Y gastric bypass

• 袖状胃切除术（VSG）：Vertical sleeve gastrectomy

• 胆胰分流并十二指肠转位术：Duodenal switch with biliopancreatic diversion

2012年，两项发表于《新英格兰医学杂志》的研究报告称：从长期来看，肥胖和超重患者在减肥手术后的2型糖尿病改善，比标准治疗效果更好。

这些变化不能仅仅通过“胃部缩小”来机械解释。显然，手术引发的其他因素也在发挥作用。几十年来，备受科学家们关注的潜在机制集中于：手术改变的肠道细菌、胆汁酸、激素分泌和组织生长的全面变化。

点击图片阅读肥胖专题《缩胃手术后18个月，她瘦了108斤》

08

益生菌在儿童肠胃病预防和治疗中的作用

益生菌与人类的交集已经有数千年的历史。

借助微生物以生化过程改造自身生长环境的这一特质（即发酵），人类不仅创造出了许多独特的风味，也让原本普通的食材因富含有益微生物而有了更特别的身份——益生菌食品。

从活菌酸奶、保健品、益生菌食品，到益生菌牙膏、洗手液、药品……如今的商业化益生菌早已跳出“食”这一单一领域，在全球形成了一个超过370亿美元的市场。

在益生菌相关的诸多研究中，利用益生菌预防和干预胃肠道疾病是最受瞩目的领域之一。

然而，目前相关适应症的应用还比较局限，且没有形成广泛的共识建议，加之试验设计中获取的菌株和剂量的有效信息不足，使的真正推荐用于婴幼儿的益生菌少之又少。这也意味着，学界对益生菌的研究和判断其实是相当谨慎的，甚至是克制的——在当下，还“落跑”于益生菌的商业化和临床应用。

因此，知几未来研究院综合了迄今为止，几乎所有有关益生菌预防和干预胃肠道疾病重大研究，尝试为大家还原该领域的应用现状及各方尝试。包括：

• 利用益生菌预防和干预胃肠道疾病的起点和原理；
• 益生菌在相关适应症中的应用及试验证据。

在适应症这部分，你将可以看到益生菌在目前临床中最常见的七类儿童胃肠疾病的预防和治疗中的应用：

• 腹泻：包括住院腹泻、抗生素腹泻等所有腹泻类型；

• 急性肠胃炎；

• 小儿肠绞痛；

• 新生儿坏死性小肠结肠炎；

• 便秘；

• 反流；

• 幽门螺杆菌感染。

点击图片可阅读专题文章《儿童肠胃病，益生菌能当药吗？》

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