瘦菌减肥实锤；姜和胡椒如何改变肠道菌；首例3D打印药片检测肠道菌 | 知几文献速递Vol.22

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分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻

01

Akk菌再创神话：《Nature》刊文，或可减缓“渐冻症”发展

研究名称：Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS

期刊：Nature

发表时间：2019年7月

IF：38.887

DOI:10.1038/s41586-019-1443-5

肌萎缩侧索硬化症（ALS）——‍它还有另一个大家更熟悉的名字“渐冻症”，是五种运动神经元疾病‍之一。这种疾病并不一定会如阿尔茨海默氏症一样影响患者高级神经活动；相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思维、保留发病前的记忆、人格和智力。

图1:‍著名物理学家斯蒂芬·霍金就是一名肌萎缩侧索硬化症患者

2019年7月，魏茨曼科学研究所的研究人员在小鼠身上发现，肠道微生物群也可能会影响肌萎缩侧索硬化症（ALS）发展——在ALS小鼠接受了Akkermansia muciniphila‍或已知由这些微生物分泌的代谢物（如烟酰胺）后，其病情发展得到了减缓。初步结果表明，这种调节功能也适用于ALS患者。

02

3D打印药片：首款针对整个胃肠道微生物群概况的非侵入性诊断工具面世

研究名称：Ingestible Osmotic Pill for In‐vivo Sampling of Gut Microbiome

期刊：Advanced Intelligent Systems

发表时间：2019年7月

DOI:10.1002/aisy.201900053

2019年7月，《Advanced Intelligent Systems》上一项研究指出，由塔夫茨大学工程师领导的一个研究小组开发了一种3D打印药片——这是第一款能够提供整个胃肠道微生物群概况的非侵入性诊断工具，对受微生物群影响的疾病的诊断和治疗具有重要意义。

目前，对微生物群取样的方法主要是对粪便DNA和代谢物进行分析，但这些方法几乎不能提供关于远端结肠上游微生物的信息。

图2:药丸设计及工作原理。药丸带有微流体通道，可以采样不同部位的消化道；而其中的磁铁可以使它放置在肠道特定位置。其表层为pH敏感涂层，可保护药丸通过胃部进入小肠；其内部由半透膜分为两个腔室，一个腔室中含有吸收细菌的螺旋通道，另一个腔室中含有充满钙盐的腔室。盐室有助于在细胞膜上形成渗透流动，将细菌吸入螺旋通道，同时，盐室中的荧光染料也可以帮助药片在离开胃肠道后定位

据该论文作者介绍，该药丸能够在体内和体外准确识别细菌种群及其相对丰度，并且已经在猪和灵长类动物身上完成了测试，未来还将进行更多人体临床试验，以确定该药物是否可以用于人类常规的临床护理中。

“与其他非侵入性诊断设备相比，这就像用心电图检查肠道健康一样”，本文共同作者、来自塔夫茨卡明斯兽医学院传染病和全球卫生方向的Giovanni Widmer教授指出，“这种药丸将提高我们对微生物群的认识，能更好地识别和理解不同种类的细菌在健康和疾病中的作用，填补了胃肠诊断方面一个重要的空白，未来将推动一系列疾病的治疗。”

03

肠道菌群转移到尿道，可在健康女性中引发尿路多重耐药菌感染

研究名称：Pandemic uropathogenic fluoroquinolone-resistant Escherichia coli have enhanced ability to persist in the gut and cause bacteriuria in healthy women

期刊：Clinical Infectious Diseases

发表时间：2019年7月

IF：9.055

DOI:10.1093/cid/ciz547

本周，牛津大学出版的《Clinical Infectious Diseases》上一项针对1000多名没有尿路感染症状的健康女性进行的研究显示，近9%的女性的尿道内携带有多重耐药大肠杆菌。

由于女性的尿管相对较短、位置也比较特殊，因此致病的大肠杆菌可以通过尿管从消化道转移到女性尿道，进入膀胱和尿道的其他部位。

根据该研究：

1. 尿液样本中，三分之一以上的大肠杆菌样本对氟喹诺酮类抗生素(Cipro)耐药（氟喹诺酮类药物是治疗尿路感染最常用的处方药）。

2. 近77%对环丙沙星具有耐药性，且与粪便样本相匹配。

3. 大多数致病性大肠杆菌属于多药耐药ST131-H30R或ST1193克隆群，临床中大多数耐药尿路和血流感染都是它们引起的。与大肠杆菌的其他菌株相比，肠道中含有这些特定菌株的人，其尿液中检测到这些细菌的频率要高出一倍。

4. ST ST131-H30R的存在与年龄的增长有关。

该研究对于临床护理和感染控制方面的意义重大，值得专业人士关注。

04

农村孩子和城市孩子的肠道群不同，免疫发育起点也因此大不同

研究名称：non-Amish (Urban) Infant Fecal Microbiotas Are Highly Diverse and Their Transplantation Lead to Differences in Mucosal Immune Maturation in a Humanized Germfree Piglet Model

期刊：Frontiers in Immunology

发表时间：2019年7月

IF：4.259

DOI:10.3389/fimmu.2019.01509

近日，《Frontiers in Immunology》上一项研究比较了农村和城市婴儿粪便微生物菌群，并研究了菌群是粘膜免疫成熟的，再次证明了早期接触多种环境细菌的好处。

具体来说，生活在农村和城市婴儿的粪便微生物群落多样性和结构存在巨大差异。城市婴儿粪便中放线菌和拟杆菌门的相对丰度较高，而农村婴儿粪便中以厚壁菌门为主。

“良好的卫生习惯很重要，但从我们的免疫系统的角度来看，经过消毒的环境也剥夺了我们的免疫系统接受微生物教育的机会”，该研究合著者、来自俄亥俄州立大学动物科学系的微生物学教授Zhongtang Yu博士提示。

图3:阿米什（农村）和非阿米什地区（城市）婴儿粪便微生物群比较

随后，为了探索不同的肠道微生物群落如何影响粘膜免疫系统成熟，研究人员将婴儿的粪便移植给了新生猪。结果显示，不同的肠道微生物与免疫细胞（尤其是肠道内的淋巴细胞和髓细胞）的发育程度存在联系。

“与城市居民相比，农村婴儿早期免疫系统的启动有很大不同”，该研究的首席合著者、来自俄亥俄州立大学食品农业和环境科学学院及食用动物健康研究项目的Renukaradhya Gourapura教授补充道。据悉，这一差异除了源于所处的环境，也包括喂养方式以及饮食。

05

姜黄、生姜、长胡椒和黑胡椒：这四种烹饪香料是如何改变肠道微生物的？

研究名称：Prebiotic Potential of Culinary Spices Used to Support Digestion and Bioabsorption

期刊：Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine

发表时间：2019年7月

IF：1.984

DOI:10.1155/2019/8973704

近日，一项发表在《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》上的研究中，研究人员研究了姜黄、生姜、长胡椒（Piper longum）、黑胡椒这四种常见的烹饪香料（草药）是如何改变肠道微生物群的。这四种草药在印度传统医学中被用于帮助消化已有5000多年的历史。

在这项研究中，科学家们收集了12名年龄在30-60岁的健康受试者的粪便样本，他们已经坚持素食或至少纯素食1年。样品培养中添加了添加姜黄、生姜、黑胡椒或长胡椒四种草药粉。

结果显示：

1. 有225中菌群的生长受四种香料影响，四种香料都能促进双歧杆菌的生长。

2. 其中，姜黄诱导的群落组成变化最大，富集了半乳糖利用率较高的类群，与梭菌11个类群增加有关；而生姜、长胡椒、黑胡椒与拟杆菌科相对丰度的增加相关。

3. 姜黄促进了Bacteroidaceae、Desulfovibrionaceae、Rikenellaceae、Lachnospiraceae四种菌群丰度的扩张，特别是对于产丁酸盐的菌种Lachnospiraceae有极大的促进作用；同时，致病菌Citrobacter freundii和Enterococcus faecalis相对丰度较低，对Citrobacter spp.、Alistipes、Eubacterium spp.等10个物种有较强的抑制作用。

4. 黑胡椒对Rikenellaceae、Enterococcaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae、 Enterobacteriaceae四种菌群有促进作用。

5. 生姜则能强烈诱导Coriobacteriaceae、Rikenellaceae、Enterococcaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae五种菌群的丰度增加。

6. 长胡椒与Porphyromonadaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae、Ruminococcaceae、Rikenellaceae丰度增加有关。

图4:四类草药对产丁酸盐和丙酸盐的类群的影响

“很早以前，就已发现这四种草药有助于消化和增加膳食营养素的生物吸收。然而，它们对肠道微生物群的影响还没有被研究过。我们的研究首次表明，这些草药确实改变了微生物群落，并在微生物种群中产生了明显的变化。这一发现是一个起点，通过深入研究这些草药中存在的有益分子，以及微生物如何改变这些成分，我们或许能够增强它们的潜在益处，帮助更多患有严重消化障碍的人。”

接下来，该团队计划在一个受控的人体临床试验中测试这种草药的治疗潜力。

本周Headline回顾

06

Science：两种细菌可影响脂肪吸收

研究名称：T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity

期刊：Science

发表时间：2019年7月26日

IF：41.037

DOI:10.1126/science.aat9351

2019年7月，顶级科学期刊《Science》上刊登了一则来自犹他大学医学院的研究成果，敲除了Myd88基因的小鼠，变得“和pancake（烤饼）一样胖”。

Myd88是免疫反应的核心基因，没有Myd88的小鼠处于免疫受损的状态。通过多个实验，Petersen团队确定了这一现象的“幕后黑手”：肠道菌群。

在Myd88基因敲除小鼠中，梭状芽胞杆菌（Clostridia）的定植和功能丧失，脱硫弧菌（Desulfovibrio）过度生长。这两类细菌的此消彼长，将影响小鼠的脂肪吸收能力。

随后的实验显示，补充梭菌，可以让无菌小鼠变瘦，而补充脱硫弧菌则完全相反。

这一发现揭示了，肠道菌群的免疫控制缺陷是如何引起代谢性疾病的。它可能对肥胖和2型糖尿病患者有重要意义——因为科学家们也曾在他们的肠道菌群中，观察到与小鼠相同的情况。

07

Nature子刊揭示FMT延长早衰症小鼠寿命

研究名称：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progressed mice

期刊：nature medicine

发表时间：2019年7月

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0504-5

2019年7月，《nature medicine》公布了一项来自西班牙奥维耶多大学的研究团队的发现，口服或通过粪菌移植Akk菌可延长早衰症患者寿命。

早衰症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS）是一种罕见且致命的遗传病。得了早衰症的人，通常会过早衰老，有严重骨溶解、骨质疏松症、全身脂肪萎缩。目前病因不明，也尚无治疗方法。

该研究主要发现包括：

1. 早衰症小鼠模型及早衰症患者中，均发现了肠道菌群失调的情况。包括：Proteobacteria和Cyanobacteria丰度增加；Verrucomicrobia丰度降低。

2. 把野生小鼠的粪便微生物群移植给早衰小鼠，早衰小鼠的各项指标变得更加健康，且平均寿命增加13.5%（从141天到160天）。

3. 不进行FMT，仅口服Akk菌，早衰小鼠同样出现了寿命的延长。

研究人员猜测，是因为Akk菌有助于小鼠体内次级胆汁酸的恢复。

图5:FMT对早衰症和WT小鼠的影响

08

Nature Medicine：「肠道微生物+胆汁酸+白介素22」协同治疗，可显著改善多卵巢综合症

研究名称：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年7月

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0509-0

2019年7月22日，《Nature Medicine》刊登了一篇来自北大三院乔杰团队的研究成果，阐述了肠道菌群是如何影响多囊卵巢综合征（PCOS）的发生和调控的，同时，该研究也指出改变「肠道微生物区系+改变胆汁酸代谢和/或提高IL-22水平」的协同治疗方案对多囊卵巢综合征的治疗有一定价值。

多囊卵巢综合征的主要特征包括：雄激素过多、排卵功能障碍和多囊卵巢，并且通常伴有胰岛素抵抗。尤其是排卵功能障碍和胰岛素抵抗的机制始终不明，因而限制了多囊卵巢综合征治疗的发展。

为此，研究人员对肠道微生物群及其代谢产物对多囊卵巢综合征相关卵巢功能障碍和胰岛素抵抗的调节作用进行了研究。

结果表明，

1. 多囊卵巢综合征患者的肠道拟杆菌属（Bacteroides vulgatus）显著升高，同时伴随有甘胺脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平的显著降低。

2. 当将多囊卵巢综合征患者的的肠道菌群移植给小鼠后，小鼠也表现出了卵巢功能破坏、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、IL-22分泌减少和不育等症状。这一结果与PCOS患者IL-22水平降低一致。

3. 而给予胆汁酸或IL-22治疗，可以显著改善多囊卵巢综合征小鼠的症状。

图6:微生物-胆汁酸-白介素-22轴协同治疗可改善小鼠的胰岛素抵抗和卵巢功能障碍

09

细菌代谢物可致儿童早期免疫功能障碍，提高过敏和哮喘易感性

研究名称：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonates at high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immune tolerance

期刊：Nature Microbiology

发表时间：2019年7月

IF：14.3000

DOI:10.1038/s41564-019-0498-2

2019年7月22日，《Nature Microbiology 》刊文指出，由细菌产生的一种叫做「12,13-diHOME」的化合物会降低调节T细胞（regulatory T cells,Treg）的数量和活性，导致儿童早期免疫功能障碍，使他们在之后的生活中更易患过敏和哮喘。

调节T细胞是一组关键免疫细胞，已被证实可以抑制过敏性炎症。而12,13-diHOME来源于由细菌环氧化物水解酶。每毫克新生儿粪便中所含的12,13-diHOME每增加一纳克，就会使得儿童期发生特应性过敏以及哮喘增加5倍。

对此，本文通讯作者、来自加州大学旧金山分校的医学教授 Susan Lynch博士指出，“我们在新生儿肠道中发现了一种特殊的细菌脂质，它会引发和促进与过敏性哮喘相关的免疫功能障碍。这一发现为通过早期肠道微生物干预来预防这些疾病的发生铺平了道路，并可用于评估哪些婴儿在童年时期有患此病的风险。”

图7:新生儿粪便中的12,13-diHOME和3EH基因浓度的增加与儿童过敏、湿疹及哮喘发生有关

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