每周2份酸奶预防男性肠癌；微生物诊断慢性疼痛准确率达87%；糖尿病猫的肠道菌变化；孕前体重影响母乳 | 知几文献速递Vol.17

知几文献速递是一个周更栏目，分享一周内与人体微生态及公共卫生相关的前沿新闻

01

Nature Medicine：母乳抗体结合肠道菌，可帮助早产儿抵御致死性肠道疾病

研究名称：Maternal IgA protects against the development of necrotizing enterocolitis in preterm infants

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年6月

IF：30.641

DOI: 10.1038/s41591-019-0480-9

坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种常见于早产儿的高发病率、高死亡率疾病，与肠道菌群引起的炎症有关。在母乳喂养的婴儿中，NEC的发病率明显较低，但背后的机制并不明确。

2019年6月《Nature Medicine》上一项研究指出，母乳中的抗体免疫球蛋白A (IgA)可以帮助预防早产儿坏死性小肠结肠炎(NEC)。

IgA与早产儿肠道细菌结合与母乳喂养呈正相关，与NEC的发生呈负相关

对早产儿粪便中IgA结合细菌的分析表明，在婴儿出生后的第一个月里，IgA的主要来源是母乳。而IgA和肠道细菌结合越多，婴儿患NEC的可能性就越小。进一步试验则证实，如果母亲缺乏IgA，那么即使接受母乳喂养，后代仍易患NEC。

这一发现表明，母乳喂养本身其实并不足以预防NEC。关键在于母体IgA，它对于早产儿宿主-微生物群关系以及母乳中的IgA的形成至关重要，并且是预防NEC的必要因素。

02

B2肠型与炎症性肠病和抑郁症有关，存在于13%的健康人及半数以上的炎症性肠病患者中

研究名称：Quantitative microbiome profiling disentangles inflammation- and bile duct obstruction-associated microbiota alterations across IBD/PSC diagnoses

期刊：Nature Microbiology

发表时间：2019年6月

IF：14.3

DOI: 10.1038/s41564-019-0483-9 

肠道微生物组成不同可形成不同的肠型。2019年6月《Nature Microbiology》上一项研究指出，B2肠型肠道炎症水平更高，与炎症性肠病、抑郁症等疾病有关。

研究显示，B2肠型存在于在13%的健康志愿者、38-78%的原发性硬化性胆管炎(PSC)和炎症性肠病(IBD)患者中。

PSC/IBD组的微生物组成与健康对照组不同

B2肠型的特点是细菌丰度和生物多样性低，明显缺乏一些抗炎细菌。因此，无论是在患者，还是健康人群中，B2肠型患者的肠道炎症水平更高。

值得注意的是，该团队在早先另一项研究中也曾观察到类似的菌群变化，这种变化与较低的生活质量和抑郁症相关。

本文第一作者、VIB-KU Leuven微生物中心的Jeroen Raes教授说：“在不同的病人群体中观察到的微生物群变化有很大的重叠。我们在26%的抑郁症患者中检测到B2肠型。虽然肠道微生物群已经被证明在疾病的发展中发挥作用，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，但在抑郁症中的关系尚不明确。未来，我们也将围绕B2肠型与抑郁症之间的关系进行更详细地研究。”

03

46.7万人大数据：牙龈疼痛或出血、口腔溃疡、牙齿松动等不健康口腔症状，与75%的肝癌风险增加相关

研究名称：The association between self-reported poor oral health and gastrointestinal cancer risk in the UK Biobank: A large prospective cohort study

期刊：United European Gastroenterology Journal

发表时间：2019年6月

IF：3.453

DOI: 10.1177/2050640619858043

一项来自英国生物银行(Biobank)，包含了46.9万多人的大型前瞻性队列数据显示，不健康的口腔状态，如牙龈疼痛或出血、口腔溃疡和牙齿松动等，与肝癌存在实质性联系。

根据研究结果，有4069人在平均6年的随访中发生了胃肠道肿瘤；有531例(13%)报告口腔健康状况不佳；口腔健康不良与75%的肝癌风险增加有关。

与口腔健康状况良好的参与者相比，自我报告口腔健康状况较差的参与者更有可能是年轻人、女性、生活在贫困的社会经济地区、目前或曾经吸烟、饮酒、肥胖，每天摄入的水果/蔬菜少于两份。

口腔健康状况与肝细胞癌、肝内胆管癌和胆道癌风险之间的关系

研究人员认为，口腔和肠道微生物群或在疾病发展中有潜在作用。“肝脏有助于从人体中清除细菌”，本文的第一作者、来自贝尔法斯特女王大学公共卫生中心的Haydee WT Jordao博士说，“当肝脏受到肝炎、肝硬化或癌症等疾病的影响时，它的功能会下降，细菌存活的时间会更长，因此有可能造成更大的危害”

此外，研究人员也提示，对于缺牙较多的参与者，往往可能会改变饮食习惯，比如食用较软且可能较低营养的食物，这也可能影响患肝癌的风险。

04

每周吃两份或以上酸奶，可帮助预防肠癌，但仅对男性有效

研究名称：Yogurt consumption and risk of conventional and serrated precursors of colorectal cancer

期刊：Gut

发表时间：2019年6月

IF：17.943

DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318374

2019年6月《Gut》上一项最新研究显示：男性每周吃两份或两份以上的酸奶，可预防结直肠癌的，并降低结肠息肉异常生长的风险。

该研究共观察了近9万人的饮食和随后不同类型腺瘤的发展，包括来自Health Professionals Follow Up Study项目的32606名男性，和来自Nurses Health Study项目的55743名女性。

结果显示：

1. 在研究期间，有5811例男性腺瘤和8116例女性腺瘤。

2. 与不吃酸奶的男性相比，每周≥2份酸奶的男性患腺瘤的风险低约19%。

3. 对于极有可能癌变的腺瘤，以及那些位于结肠而非直肠的腺瘤，第2项中的相关性最强，高出约26%。

4. 在男性中，锯齿状病变没有明显的相关性，但≥1 cm的病变呈负相关。

5. 在女性中，酸奶摄入量与腺瘤的发生之间没有明显的关联。

酸奶摄入量与结直肠腺瘤各亚型发病风险

虽然这是一项观察性研究，其背后原理还有待进一步研究。研究人员也提到，这一关联可能有三方面原因的影响：一是新鲜酸奶中常见的两种细菌保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)能降低肠道中致癌化学物质的数量；二是肠道中的酸性环境更适宜这些细菌生长有关；三是酸奶可能具有抗炎特性，并可能减少肠道的“渗漏”，因为腺瘤与肠道通透性增加有关。

05

首次发现并确定：19种肠道菌和慢性疼痛存在关联，基于微生物诊断疾病准确率可达87%

研究名称：Altered microbiome composition in individuals with fibromyalgia

期刊：PAIN

发表时间：2019年6月17日

IF：6.029

DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001640

2019年6月，《PAIN》上一项研究首次发现肠道菌群与一种叫做纤维肌痛症引起的慢性疼痛存在关联。纤维肌痛症存在于2%-4%人中，目前尚无法医治，也很难被诊断；广泛的慢性疼痛是其最显著的症状，此外，还可能出现疲劳、睡眠障碍和认知障碍。

根据该研究，约有20种不同的细菌在患有这种疾病的参与者的微生物群中被发现。本文第一作者、来自麦吉尔大学健康中心Alan Edwards疼痛管理小组的Amir Minerbi博士补充道：“在我们的发现中，纤维肌痛症及其症状（如疼痛、疲劳和认知困难），比其他任何因素都更容易导致微生物群发生改变。并且，患者症状的严重程度与某些细菌的增加或缺失直接显著相关，而这在以前从未有过报道。”

纤维肌痛症患者(左)和健康人(右)中丰度较高的细菌种类对比

资料来源:Amir Minerbi博士

目前，尚不清楚纤维肌痛症患者肠道细菌的变化是否仅仅是疾病的标志，或者它们是否在导致疾病的过程中发挥了作用。接下来，该团队将就其他涉及慢性疼痛的情况下（如腰痛、头痛和神经性疼痛），肠道微生物群是否也会发生类似的变化，以及细菌是否在疼痛和纤维肌痛的发展中起因果作用展开进一步研究，以帮助找到治疗方法，以及加快诊断过程。

据加拿大计算基因组学中心和麦吉尔大学人类遗传学系Emmanuel Gonzalez介绍，目前他们已经确定了纤维肌痛症患者中增加或减少的19个物种，通过使用机器学习，基于微生物的组成诊断纤维肌痛症可以达到87%的准确性。

06

首次发现：孕前体重会改变母乳成分

研究名称：Maternal pre-pregnancy weight status modifies the influence of PUFAs and inflammatory biomarkers in breastmilk on infant growth

期刊：PLOS ONE

发表时间：2019年

IF：2.766

DOI: 10.1371/journal.pone.0217085

在知几未来研究院过去的文章中，我们已经多次提及：妊娠期体重增加过少或过多可能导致多种母婴不良结局，如多种母体、胎儿状况的病因以及包括早产（PTD）、早产胎膜破裂（PPROM）、宫内生长受限、妊娠糖尿病、晚期流产、死产以及妊娠剧吐等。

2019年《PLOS ONE》上一项最新研究则首次报告了孕期体重对婴儿的另一种影响：母乳的成分会随女性孕前及孕中体重状况而变化，进而影响母乳喂养婴儿的生长发育。

孕前体重改变了母乳中PUFAs和炎症生物标志物

具体来说，在超重/肥胖的女性所产生的母乳中，包括促炎蛋白（如TNF-α、IL-6），激素（如胰岛素、瘦素），抗炎多不饱和脂肪酸（如DHA、EPA）在内多种成分都会发生改变，与4-8周龄婴儿生长指标直接相关。

“母亲体重不健康所生的婴儿，在新陈代谢过程中可能对母乳的生长反应也更较差”，本文第一作者Henry Nuss教授指出，“这些发现表明，备孕女性应该把自己的体重状况作为孩子不良发育后果的潜在风险因素”。

07

Cell子刊：一种常见肠道菌可导致严重的自身免疫性疾病

研究名称：Pathogenic Autoreactive T and B Cells Cross-React with Mimotopes Expressed by a Common Human Gut Commensal to Trigger Autoimmunity

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年6月

IF：15.753

DOI: 10.1016/j.chom.2019.05.003

2019年《Cell Host & Microbe》上一项最新研究显示，一种叫做大肠玫瑰杆菌(Roseburia testinalis)的常见肠道细菌，与一种名为抗磷脂综合征的自身免疫性疾病发病有关；这种疾病可导致肺血栓、中风、心脏病发作、或是孕妇流产及胎死腹中。

根据耶鲁大学这一研究，大肠玫瑰杆菌可以在具有遗传易感性的个体中引发这种疾病。在这些患者中，免疫系统的防御T细胞和B细胞会对一种与凝血有关的血液蛋白做出反应，也会对细菌中的某些氨基酸做出反应。

随着时间的推移，这种持续的“交叉反应”反应会导致组织损伤和慢性疾病。

本文资深作者、来自耶鲁大学医学院Martin Kriegel博士指出，这项研究也是首次显示出患有这种疾病的人，其肠道细菌会出现这种交叉反应，这一发现可能会影响对其他自身免疫性疾病的理解和治疗。未来，或可针对该肠道菌群而不是免疫系统来开发新型药物。

08

Nature Medicine：世界首张人类肺细胞图谱草稿绘制完成，全面呈现哮喘患者和正常人类肺部及呼吸道的差异

研究名称：A cellular census of human lungs identifies novel cell states in health and in asthma

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年6月

IF：30.641

DOI: 10.1038/s41591-019-0468-5

2019年6月《Nature Medicine》上报道了首次绘制哮喘患者和正常人类肺部及呼吸道图谱。该图谱揭示了哮喘患者和正常气道之间的差异，确定了肺部每种细胞类型的特征，以及它们之间是如何联系协作的。

这项研究由Wellcome Sanger研究所、格罗宁根大学医学中心、Open Targets、葛兰素史克公司和其他合作者共同完成，对研究新的药物靶点和设计药物试验具有重要意义。

哮喘气道中致病性效应体Th2细胞富集

根据研究结果，哮喘患者的肺部有更多的炎性Th2细胞，并且Th2细胞在哮喘中发出绝大多数细胞信号，这一点与正常细胞截然不同。

“直到现在，我们才知道炎症性Th2细胞在哮喘中发挥了多大的作用”，本文资深作者，来自格罗宁根大学医学中心Martijn Nawijn博士说：“在正常人中，各种各样的细胞相互交流，以保持呼吸道正常运作。但在哮喘患者中，几乎所有这些相互作用都消失了，而似乎是炎症细胞完全控制了呼吸道的所有通讯。”

此外，研究人员还在哮喘患者的肺部内发现了一种全新的黏液生成细胞——黏液纤毛状细胞。而粘液分泌过多也是哮喘的典型病症之一。

点击图片阅读：《儿童和青少年哮喘全景报告：致死致残率仅次于癌症的哮喘，600万中国儿童都有，但它是可控的》

09

糖尿病猫的肠道多样性降低，与人型糖尿病变化相似

研究名称：Diabetic cats have decreased gut microbial diversity and a lack of butyrate producing bacteria

期刊：Scientific Reports

发表时间：2019年

IF：4.011

DOI: 10.1038/s41598-019-41195-0

除了人类和灵长类动物外，猫是唯一一种会自发发展成Ⅱ型糖尿病的动物。

过去，肥胖和缺乏运动被普遍认为是猫型糖尿病(FDM)和人型糖尿病(T2DM)的主要危险因素。随着近年来微生物组学突破，肠道微生物群的变化也被认为是导致T2DM的一个因素。但肠道微生物群(GM)组成是否在FDM中起作用尚不清楚。

2%的猫可能患上糖尿病

2019年《Scientific Reports》一项研究比较了糖尿病猫、瘦猫、肥胖/超重的同龄非糖尿病猫的肠道微生物组。结果发现，糖尿病猫的肠道菌群多样性低于瘦猫，产丁酸盐的菌属大量减少，包括Anaerotruncus, Dialister和一种未知的Ruminococcaceae。

值得一提的是，在人型糖尿病病例中也有类似变化。这一研究为研究不同物种之间的糖尿病的相似之处提供了更多证据。

糖尿病猫(23只)、瘦猫(24只)以及超重/肥胖猫(15只)从门到属的肠道菌群丰度的差异

10

Cell Metabolism：早上锻炼和晚上锻炼有哪些区别？早练减脂，晚练减肥

研究名称：Time of Exercise Specifies the Impact on Muscle Metabolic Pathways and Systemic Energy Homeostasis

期刊：Cell Metabolism

发表时间：2019年

IF：22.415

DOI: 10.1016/j.cmet.2019.03.013

2019年4月《Cell Metabolism》上一项研究指出，运动的效果可能会因一天中运动的时间而有所不同。这一差异由我们身体的生物钟所导致。

具体来说，早晨的运动可以增加骨骼肌代谢糖和脂肪的能力，强化包括糖酵解、脂质氧化和BCAA等的分解；而晚间的运动则可以在很长一段时间内增加能量消耗。

值得一提的是，晨练带来的这种影响，在重度超重和Ⅱ型糖尿病患者中更加有效。

接下来，研究人员将围绕这两个时间点进行的运动，所产生有益效果的潜在机制进行进一步研究，未来或为代谢性疾病治疗提供新的思路。

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本周Headline回顾

11

FDA提示粪菌移植风险：两例不良事件，其中一例死亡

信息原名：FDA warns about potential risk of serious infections caused by multi-drug resistant organisms related to the investigational use of Fecal Microbiota for Transplantation

来源：FDA官网

发表时间：2019年6月

2019年6月，美国食品与药物管理局(FDA)发布了一项新的安全警告，建议使用粪便微生物群移植(FMT)的医学和科学专业人士采取额外的预防措施。

根据这份安全警告中，FDA报告了在使用FMT进行临床研究过程中发生的两起不良事件。据悉，两名免疫系统受损的成年人接受FMT治疗后，感染了来自供体粪便的多重耐药菌(MDROs)；最终，其中一名患者死于感染。

随即，FDA叫停了目前正在进行的一些使用FMT的临床试验。

“尽管我们支持这一领域的研究，但需要注意的是，FMT并非没有风险”，FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks指出，“我们已经发现患者接受了研究性FMT治疗后感染了多重耐药菌。因此，我们提醒所有使用FMT的医护人员注意这一潜在的严重风险，以便能告知患者。”

目前还没有关于这些不良事件发生的更多具体信息（如在哪些临床试验、由谁提供治疗）。据悉，未来FDA将在所有的FMT调查中采取特定的MDRO测试，并在征得同意的阶段，就FMT程序风险与患者展开更为详细的讨论。

12

Cell子刊：500份大便样本，每个人的肠道菌对食物的反应不一样

研究名称：Daily Sampling Reveals Personalized DietMicrobiome Associations in Humans

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年

IF：15.753

DOI: 10.1016/j.chom.2019.05.005 

2019年《Cell Host & Microbe》上一项研究对34名健康受试者17天内吃的所有东西进行了记录，然后收集了他们每天的粪便样本，进行宏基因组鸟枪法测序。

结果显示，即使是成分相同的食物，对我们每个人的肠道菌群的影响也是不同的。总体饮食更多样化的人，肠道菌群的稳定性更好。

另一个发现是，第1天的食物对第3天的肠道菌影响最大，对第4、5天的影响依次递减——举个例子，我们在星期一吃下去的食物，对星期三的肠道菌群影响最大。这也意味着，要分析食物和肠道菌的关系，需要受试者在粪便取样前，提供至少2天的饮食记录。

每天的肠道菌群变化和饮食摄入都是高度个性化的

13

两年自闭症严重度降低50%，微生物移植治疗长期疗效或得到证实

研究名称：Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota

期刊：Scientific Reports

发表时间：2019年

IF：4.011

DOI: 10.1038/s41598-019-42183-0

2019年一项针对两年前接受过粪菌移植的自闭症儿童的随访显示：两年后，大多数胃肠道症状的改善都维持了下来，而自闭症相关症状则比治疗刚结束时改善得更多（严重程度降低约50%）。

两年中，肠道菌群整体的多样性显著增加，重要菌群双歧杆菌属和普雷沃菌属在两年间分别增加了5倍和84倍（编者按：典型自闭症儿童的粪便和口腔中往往能观察到普雷沃菌属减少），且两年后肠道菌群的整体多样性也高于第18周随访时的水平。

这一研究说明强化菌群移植对于治疗有肠道症状的自闭症儿童具有长期安全性和高效性。

该研究也强调了这些自闭症患儿所展现出来的共同特征，包括：剖腹产分娩、母乳喂养减少、抗生素使用增加、母亲和孩子纤维摄入量低。研究人员认为，这些因素都在一定程度上影响了致肠道细菌的多样性。

双歧杆菌、普雷沃菌和脱硫弧菌相对丰度的变化

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