世卫组织盖章过劳是病；人类微生物组计划第二阶段完成；发酵食品的健康真相；HIV在中国学生中飙升 | 知几文献速递Vol.14

知几文献速递是一个周更栏目，分享一周内与人体微生态相关的前沿新闻

1）Nature重磅：人类微生物组计划第二阶段完成，全面揭示微生物群在炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病的发病、妊娠和早产中的作用

The Integrative Human Microbiome Project

Nature(2019)

doi: 10.1038/d41586-019-01674-w

2007年，美国国立卫生研究院(NIH)于启动了为期10年的人体微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP），这也是人类第一个真正意义上的微生物组计划。HMP最重要的成果就在于揭示了人体微生物群的分类组成并不能可靠地预测宿主的表型。

例如，每个个体在生命早期获得微生物群可能随环境和种群之间呈现差异；不同生态位的微生物多样性也迥然不同，肠道内多样性更大；进行同样的微生物群移植，有人成功有人失败；当个体面临疾病等条件发生变化，微生物群也可能受到影响，但疾病和微生物群的因果关系还有待进一步探索。

人类微生物组项目的第一和第二阶段

而这些相关研究最终推动了人类微生物组计划第二阶段(HMP2)的进行，科学家们对微生物组和宿主进行了更全面的分析，第二阶段的成果发表在了2019年5月29日的《Nature》和《Nature Medicine》上。

相关内容，知几未来研究院之后也将以专题文章的形式逐一解读。你也可以通过知几未来研究院上一篇文章《Nature重磅：全面解读人类微生物组计划第二阶段，详解微生物群在妊娠和早产、炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病中的作用》，全面了解相关研究。

在为期10年的人类微生物组项目(HMP2)的第二阶段中，探讨了微生物群在炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病的发病、妊娠和早产中的作用，提供了迄今为止对宿主和微生物群最全面的分析，揭示了它们之间之间复杂的相互作用以及随着时间的推移这种变化的重要洞见。

我们来简单说一下三项重要研究：

1. 第一项是针对患有炎症性肠病人群的肠道微生物群的研究，结果发现患有炎症性肠病的人的微生物组成和免疫反应明显不那么稳定，而这种变化可能在短短几周内就能完成；同时，炎症性肠病患者会出现肠道微生物多样性改变，包括Faecalibacterium, Subdoligranulum, Roseburia, Alistipes和埃希氏菌属(Escherichia)在内的专性厌氧菌的明显减少，而以大肠杆菌为代表的兼性厌氧菌的富集；此外，还会发生酰基肉碱、胆汁酸、血清抗体水平、短链脂肪酸的改变。

2. 第二项研究分析了Ⅱ型糖尿病发病时人体肠道和鼻腔的微生物群落，结果表明，尽管个体间的微生物群落差异很大，但微生物和宿主图谱可以共同预测胰岛素敏感性状况。值得注意的是，此次研究还发现，在呼吸道病毒感染和免疫过程中个体会表现出数千种特定的分子和微生物变化，但免疫引发的潜在保护性反应与呼吸道病毒感染不同，且胰岛素抵抗和胰岛素敏感的个体的分子和微生物模式也有明显不同。

3. 第三项研究则指出，有PTB经历的女性往往不太可能发展为由乳酸菌主导的阴道微生物群，而是更多地表现出其他菌群的增加，包括Sneathia amnii、普雷沃菌属相关的(Prevotella-related)演化支、毛螺菌科(Lachnospiraceae)中的BVAB1、Saccharibacteria中的TM7-H1；而妊娠24周之前的阴道微生物组特征可以作为早产风险标记，尤其是在有非洲血统的妇女中。

这三项研究对宿主和微生物的分子数据都达到了空前深度和广度。虽然三项HMP2研究是分别在不同的健康和疾病领域展开的，但它们揭示的宿主-微生物组免疫和生态特征却有很多相同之处，提供了关于宿主与微生物相互作用如何随时间变化的重要见解。

当然，HMP2也同样为我们留下了新的疑问和挑战，例如：

• 造成个体微生物群落中基线差异的原因是什么，它随时间如何变化；

• 许多免疫和生化反应似乎与一个或几个个体宿主所特有的特异菌株有关，但菌株对于其相关疾病表型是否足够或必要；

• 肠道信号参与了糖尿病等全身性疾病的一些机制，但是没有确定特定的小分子或免疫细胞亚群可以传递这些信号；

• HMP2研究都存在地理位置和基因限制，早期生活事件、传染病暴露或饮食的全球差异可能会如何改变微生物组及人类疾病。

而这些都需要更密切的多学科合作。正如美国国家人类基因组研究所前HMP领导人Lita Proctor所说：“there are lessons to be learnt from other disciplines such as ocean sciences”。

2）婴儿肠道微生物群与过敏发展之间可能存在联系

Food antigens drive spontaneous IgE elevation in the absence of commensal microbiota

Science Advances (2019)

DOI: 10.1126/sciadv.aaw1507

在全球范围内，过去十年中儿童食物过敏的病例一直在攀升；据报道，约8%的儿童和4%的成人对一种或多种食物有过敏症状，其中鸡蛋和牛奶是婴幼儿和儿童最常见的食物过敏原。

流行病学认为，过敏高发、频发与环境变化和抗生素药物使用等因素有关；而研究发现在无菌环境中长大或是经过抗生素处理的小鼠，体内也会表达出更高水平的IgE水平。免疫球蛋白E（IgE）是介导过敏反应的关键分子，它能够向免疫系统发出信号，让免疫系统释放出导致炎症的化学物质，致使过敏症状出现。

但无菌或抗生素小鼠为什么会出现血清IgE水平的异常升高尚不明确。2019年5月，《Science Advances》一则由韩国和澳大利亚多家机构共同完成的研究指出，婴儿肠道微生物群在抑制异常IgE产生方面发挥着重要作用，与食物过敏症的发生可能存在关联。

被喂食不刺激免疫系统的特殊饮食的小鼠

图片来源：Academy of Immunology and Microbiology, Institute for Basic Science, Pohang, Republic of Korea

试验中，研究人员首先将无菌小鼠分成两组，组一喂食正常饮食，组二则喂食一种不刺激免疫系统的特殊饮食。结果，组一小鼠产生了正常的免疫反应，而组二则没有；但当推迟吃特殊食物的小鼠开始吃正常食物的时间，小鼠产生的IgE减少了。

这意味着，某些食物能引发免疫反应或许与缺乏正常健康的肠道微生物群有关。

进一步研究表明，这一变化的关键就在于增强免疫反应中有在幼鼠(和儿童)中非常常见的T卵泡辅助细胞的参与。如果将限制饮食的小鼠与正常饮食的小鼠混合，限制饮食的老鼠就不会产生大量的T卵泡辅助细胞，IgE的数量也会下降。

研究人员认为，这或许就能解释，为什么儿童比成人更容易出现过敏反应。

在没有共生菌群的情况下，食物抗原驱动自发IgE升高

图片来源：Academy of Immunology and Microbiology, Institute for Basic Science, Pohang, Republic of Korea

3）Science：母乳喂养可为后代提供终身免疫保护

Pre-conception maternal helminth infection transfers via nursing long-lasting cellular immunity against helminths to offspring

Science Advances（2019）

DOI: 10.1126/sciadv.aav3058

在过去，对母乳喂养的普遍结论是，“母乳喂养可以为孩子提供最初的免疫保护，主要是通过母体中的抗体等蛋白质的传递等方式；而一旦停止母乳喂养，这种保护就结束了”。

而发表在5月29日《Science Advances》上的最新研究，打破了这一常规认识。

来自英国伯明翰大学一个研究小组的小鼠试验证实：如果小鼠母亲在怀孕前感染了蠕虫病毒，那么当它母乳喂养幼鼠，可以为它提供针对蠕虫病毒感染的终身保护；而最出乎意料的是，这种效应的传递是通过母乳中的细胞而不是抗体等蛋白质来进行的。

这意味着，母乳喂养可以预防感染，且这种保护作用可以持续终生，完全独立于抗体传递。

免疫保护的传递依赖于母株B细胞，而非抗体

本文作者，任职于英国伯明翰大学微生物学和感染学研究所、法国奥尔良大学、南非开普敦大学等多所学校的William Horsnell博士说：“对于生命早期的感染来说，母乳喂养提供了非常有力的保护作用。而这项研究则首次证明了孕前感染也可以为婴儿提供终身细胞免疫。这很了不起，为我们理解母亲如何影响后代的健康增加了一个新的维度。”

对此，伯明翰大学功能免疫教授、BactiVac Network计划的发起人Adam Cunningham教授还补充道：“这项研究表明，母亲受到感染会永久性地改变后代的免疫力。这可能改变现有的疫苗设计，因为当前的普遍认为母亲接种疫苗对新生儿感染保护相当短暂。”

4）为什么发酵食品有益健康

Metabolites of lactic acid bacteria present in fermented foods are highly potent agonists of human hydroxycarboxylic acid receptor 3

PLoS Genet (2019) 

doi.org/10.1371/journal.pgen.1008145

早在19世纪末期，俄国生物学家在进行人肠道菌群研究时，就发现有害肠道菌到代谢物会毒害人体造成人体衰老；而喝酸奶就能够抑制这些有害肠道菌生长。此后，不只是酸奶，德国泡菜、日本纳豆等越来越多的发酵食品都与肠道健康相关联起来。

但这些发酵食品为什么对健康有益，又是如何影响我们的免疫系统的，其背后的分子机制却从未被揭晓。

部分对健康可能有帮助的发酵食品：酸奶、克非尔牛奶酒、德国酸菜、丹贝、韩式泡菜、味噌、红茶菌、腌黄瓜

2019年5月，《PLoS Genet》上一项研究指出，发酵食品对健康的影响与人类细胞表面一种叫做羟羧酸(HCA)受体的蛋白质有关，HCA可以与发酵食品中的细菌代谢产物结合，触发免疫细胞反应。

HCA受体其实广泛存在于大多数动物中，但一般只有两种；而在人类和类人猿身上则有三种。研究人员认为，第三种HCA受体来源于人类和类人猿（great apes）的共同祖先。它的出现使得他们能够食用开始腐烂的食物，比如从地上捡起来的水果，而不是上树采摘。

great apes又称人科，包括智人以外的所有绝种的人类祖先和近亲及所有猩猩

当我们吃下那些发酵食物，其中大量存在的乳酸菌及其代谢产物D-PLA也随之进入我们的体内，这些D-PLA可以与第三种HCA受体紧密结合，“告诉”免疫系统乳酸菌的存在，升高血浆和尿液水平，并以HCA3依赖的方式触发有益免疫的一些变化。

这项研究为微生物和人类宿主之间的进化动力学产生了新的观点，为理解食用发酵食品的多重积极影响也开辟了新的研究方向。本文作者Claudia Staubert认为：“我们确信这种受体很可能介导了乳酸菌对人体的一些有益和抗炎作用，可以作为治疗炎症性疾病的潜在药物靶点”。

人类基因组中第三个HCA受体发现于约15年前；在人体免疫细胞、肺、皮肤和脂肪细胞中都有

未来，研究认为将围绕D-PLA影响免疫系统具体细节，以及其是否也会影响脂肪细胞等其他部位中的HCA3受体等方向，进行进一步研究。

5）中科院张驰宇团队：急性呼吸道易感儿童病毒感染率及多样性更高

Altered respiratory virome and serum cytokine profile associated with recurrent respiratory tract infections in children

Nature Communications (2019) 

doi: 10.1038/s41467-019-10294-x

急性呼吸道感染（acute respiratory tract infection,ARTI）是儿童中较为常见的致病和致死原因，儿童反复的呼吸道病毒感染还可导致哮喘等其他慢性呼吸道疾病。但导致儿童易感性差异的病原学和免疫学机制不清楚。

2019年5月，《Nature Communications》上一则研究指出：急性呼吸道感染易感多发的儿童，其呼吸道病毒感染率、病毒多样性更高都更高。

该研究由中国科学院上海巴斯德研究所张驰宇团队完成。张驰宇等团队比较了4407名ARTI确诊儿童在6年时间里，与多个ARTIs和单个ARTI相关的呼吸道病毒感染和血清细胞因子谱。

结果发现：

1. 与单个ARTI组相比，多个ARTIs组中丙酸杆菌噬菌体（Propionibacterium phages）的相对丰度显著提高；

2. 与单ARTI和非ARTI对照相比，多个ARTIs组中血清TIMP-1和PDGF-BB水平显著升高；

3. 丙酸菌属的噬菌体丰度与高水平的血清TIMP-1和PDGF-BB成正比。

研究人员认为，这些发现提示呼吸道的炎症损伤和局部微生物的稳态有关，未来或许可以将TIMP-1、PDGF-BB和丙酸杆菌噬菌体联合应用可作为多种ARTIs的强预测因子。

单ARTI和多ARTI噬菌体谱比较

TIMP-1、PDGF-BB和丙酸杆菌噬菌体联合应用预测多种ARTIs

6）美国心脏病学会：中风患者的脑栓塞中含有常见口腔细菌

Oral Bacterial Signatures in Cerebral Thrombi of Patients With Acute Ischemic Stroke Treated With Thrombectomy

Journal of the American Heart Association(2019)

DOI: 10.1161/JAHA.119.012330

2019年5月，发表于美国心脏病学会杂志《Journal of American Heart Association》上一项研究指出，急性缺血性中风患者的脑栓塞中含有口腔病原体的DNA。

这项研究由坦佩雷大学完成，近十年来一直在研究细菌感染对心血管疾病发展的影响。该课组前期研究表明，相同的牙源性细菌被发现于：猝死患者的冠状动脉；心肌梗死患者的血栓吸入及动脉血液；下肢动脉及静脉血栓患者破裂的脑动脉瘤和血栓中。

此次，研究人员在对75名中风患者采用血栓吸入物取出的紧急治疗中，发现79%的吸入物含有来自牙齿的细菌的DNA，主要是草绿色链球菌（streptococcus viridans）。

草绿色链球菌

这是一种主要分布于人体口腔的正常菌群，在呼吸道、肠胃道、女性生殖道等部位也有。但由于链球菌可以直接与各种血小板受体结合，使患者出现血栓，因此当它进入血液，很可能引起心脏瓣膜的感染，引发心内膜炎、脑膜炎、心包炎、肺炎、腹膜炎、中耳炎、鼻窦炎等疾病。

而临床数据表明，87%的中风是由脑动脉血栓引起的；大多数血栓起源于颈动脉狭窄，会阻塞大脑循环。

这也是首个表明急性缺血性中风患者脑栓塞中的细菌来自口腔的研究。这意味着，口腔健康和良好的牙齿卫生对健康的重要性或许比我们大多数人认知中要重要得多；而未经治疗的牙齿感染除了可能导致严重的健康损害，也会带来死亡威胁。

7）世界卫生组织将「过劳」纳入国际疾病分类

2019年5月28日，世界卫生组织在日内瓦召开的世界卫生大会(World Health Assembly)上做出决定：将过劳(burn-out)定义为一种由长期工作压力造成的，但没有得到成功管理的综合症；并将其纳入了疾病国际分类(International Classification of Diseases,ICD)。

世界卫生组织发言人Tarik Jasarevic在接受记者采访时说：“这是第一次将过劳列入ICD”。

ICD被广泛用作诊断和健康保险公司的基准。最新的ICD-11名单是去年根据世界各地卫生专家的建议起草的，并于上周六获得批准，将于2022年1月生效。

根据ICD-11，过劳综合征有三个特征：

1. 感觉精力耗尽或精疲力尽；

2. 与工作的心理距离增加，或有与工作相关的消极或愤世嫉俗的情绪滋长；

3. 职业效能降低。

长期以来，由于无法在定义上达成共识，有关过劳的争议始终存在。

关于其最早的研究可以追溯到1974年心理学家Herbert Freudenberger发表的一篇论文；此后40年间，该主题下涌现了数百项研究。

但大多数情况下，过劳的认知还是被囿于「当今社会讨论最广泛的心理健康问题之一，但并不是一种真正的精神障碍」这一刻板印象中。

2017年发表在《SAGE Open》期刊上的一篇文献综述的作者Linda和Torsten Heinemann认为，之所以有这样的争议，其中一个原因是，「很多关于职业倦怠的研究都集中在原因和相关因素上，而不是试图制定具体的诊断标准。从而导致了过劳概念的模糊性和歧义」。

近年来过劳相关研究类别

此外，在该综述中，他们也提到研究人员能否区分抑郁和过劳，也是将过劳列为疾病的一个主要障碍。

8）Science：HIV病毒在中国学生群体中飙升

HIV upsurge in China's students

Science（2019）

doi: 10.1126/science.aay0799

2019年5月，著名期刊《Science》 报道了一篇来自中国疾病预防控制中心和清华大学医学院的研究，指出在过去几年中，新诊断的感染HIV的大学生人数年增长率从30％-50％不等。

根据研究结果，造成这一疾病日益严重的流行的原因包括：

1. 传播途径的变更：自30年前，中国发现了第一个本土艾滋病毒/艾滋病病例后，艾滋病毒已经从吸毒者和输血接受者传播到一般城市人口，主要是通过性途径。

2. 大学前性教育缺乏：在中国只有约一半的大学生接受了性教育，但这些性教育内容通常很少，不包括艾滋病和性传播疾病（STD）的预防措施，内容偏保守，并且都是针对异性恋的（这也导致了同性恋的艾滋病病毒感染相关的耻辱感持续存在）。

3. 更开放的性行为：大约60％-80％的大学生接受婚前性行为并且有多个性伴侣，而相关教育缺乏，导致了艾滋病和其他性传播疾病的传播的风险增加。

4. 隐形传播者存在：人群中存在隐瞒HIV病毒阳性和性病阳性信息的隐形疾病传播者。

5. 社交媒体和平台的作用：让性内容及性伴侣都更易被接触到。该研究中举例了男男社交软件blued。

6. 大学艾滋病医疗保健服务的政策实施效果不佳。

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本周知几Headline回顾

母乳喂养可降低母亲患心脏病风险

2019年5月在法国里昂举行的欧洲内分泌学会年会上发表的最新研究结果：母乳喂养婴儿的女性在晚年患心脏病的可能性也更小；并且随着母乳喂养时间增长，心脏保护作用也会增强。

这一研究由来自雅典大学的Irene Lambrinoudaki团队完成，测量数据包括绝经后妇女的心脏、血管健康指标以及母乳喂养史，同时，还纳入了体重、年龄、胆固醇水平和吸烟习惯在内的其他心血管健康风险因素。

据Lambrinoudaki教授介绍，接下来他们将围绕催产素等进行更多研究，寻找这种保护作用的潜在原因。而此前已有研究表明，催乳素可以降低糖尿病的风险，而糖尿病是心血管疾病的主要风险因素。

迄今为止，有关母乳喂养对母亲健康的影响结果主要包括：母乳喂养可降低乳腺癌、卵巢癌、Ⅱ型糖尿病以及产后抑郁的风险。

• 2016年，顶级医学期刊《柳叶刀》十年多的随访结果：维持母乳喂养每年至少能减少20000起因乳腺癌导致的死亡。

• 2017年，美国癌症研究所（AICR）发文：母乳喂养5个月以上，妈妈们患乳腺癌的风险能够降低2％；经母乳喂养长大的孩子，成年后更不容易患上和肥胖相关的疾病及癌症。
  

• 2018年，美国医学会杂志《JAMA Internal Medicine》：母乳喂养6个月以上的时间，能将育龄期妇女罹患Ⅱ型糖尿病的几率降低近一半。
  

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