防晒霜成分进入血液；Nature发布胖人地图；湿疹和皮肤微生物失调有关| 知几文献速递Vol.11
知几文献速递是一个周更栏目，分享一周内与人体微生态相关的前沿新闻
1）JAMA：防晒霜成分进入血液的量，超过FDA规定阈值
Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients：A Randomized Clinical Trial
JAMA（2019）
DOI：10.1001/jama.2019.5586
这是一条拥有全球热度的消息：
美国医学会建议对防晒霜进一步做非临床毒理性研究（包括全身致癌性和其他发育和生殖研究）。因为他们的一项研究发现：在极端用量环境中，美国市售防晒霜（的4种主要成分）能够被人体吸收的量，已经超过了美国FDA划下的0.5 ng/ml警戒线。
这4种被广泛使用的成分为：avobenzone阿伏苯酮、oxybenzone二苯酮-3、octocrylene奥克立林、 ecamsule依莰舒。该研究于5月6日（本周一）发表于《JAMA》、由FDA的David Strauss博士主导。
但是，美国医学会并没有建议消费者们因此停用防晒霜。因为防晒霜成分进入血液的危害（目前有没有危害还未知）低于“不防晒”本身。
尤其是，这是一项在极端环境下进行的小型临床试验。24名健康的成人志愿者，按照标签推荐量（2mg/cm²）、在约75%的身体表面（泳装）、一天4次涂抹防晒霜/喷雾，并持续4天——一般人不太可能做到的用量。
迄今为止，只有两种成分（zinc oxide氧化锌和二氧化钛titanium dioxide）被FDA认为是安全有效的，他们还将继续对剩余的12种分子进行审查。
wired杂志评论认为，“冲突的核心在于，FDA把防晒霜当作非处方药来管，而它在世界上的其他国家都是一种化妆品”，FDA希望看到更多标准的药物安全性研究，来评估防晒霜对于癌症、生殖和内分泌系统的风险。因此在批准防晒剂方面，比其他国家要严格谨慎得多。
2）Nature发布全球BMI指数，农村肥胖比城市严重得多
Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults
Nature（2019）
DOI: 10.1038/s41586-019-1171-x
如今在全球大多数国家，BMI指数都在上升。
Nature最近的一项研究显示，在世界范围内，农村人口BMI指数的上升，是过去33年来中低收入地区以及全球BMI上升的最大原因。农村人口，已成为全球肥胖流行的主要驱动力。
来自伦敦帝国理工学院的团队分析了1.12亿成年人的身高和体重数据，覆盖全球200个国家和地区。
他们发现，在1985-2017年间，全球女性的体重指数平均上升了2.0 kg/m²，男性平均上升了2.2 kg/m²，相当于每个人体重增加了5-6kg。在这33年中，全球BMI增长的一半以上归因于农村人口。在一些中低收入国家和地区，农村地区甚至占BMI增长的80%以上——尤其是农村女性。
1985和2017年，女性全球平均BMI对比地图
另外，在他们的统计中，只有欧洲（希腊、西班牙、立陶宛、捷克共和国、意大利、葡萄牙、塞尔维亚、法国、马耳他）和亚太（瑙鲁、新加坡和日本）12个国家的女性的BMI指数略有下降。
1985和2017年，男性全球平均BMI对比地图
但在男性中，每个国家的BMI都有所增加。对于农村男性，农村和城市BMI差距最大的是瑞典、捷克共和国、爱尔兰、澳大利亚、奥地利和美国。
研究人员认为，导致这一情况的原因，除了教育程度、休闲体育设施、更高的健康食品价格之外，还可能因为农村的道路和电力等基础设施，导致食品贸易、运输和储存不像城市那样便捷。而农村人口过去的“营养不足”，目前可能会被一种更为普遍和复杂的营养不良所取代。
3）子宫内存在微生物群的临床新证据
Intrauterine Microbiota: Missing, or the Missing Link?
Trends in Neurosciences（2019）
DOI：10.1016/j.tins.2019.03.008
宫内环境是研究早期生命质量的科学家们相当感兴趣的靶标。
因为子宫内环境由激素、细胞因子和代谢物的复杂混合物组成，并且这些元素中的每一个都可以单独或通过这些成分之间的相互作用促进胎儿的发育，并影响孩子之后的生命质量。
其中，除了血清素信号的变化、过量糖皮质激素和表观遗传调控等因素外，宫内微生物群和炎症，近年来也被认为是影响神经发育的一种潜在机制。
《Trends in Neurosciences》上的这篇综述，讨论了子宫内存在微生物群的新临床前和临床证据。概述了细菌存在于宫内环境的可能机制，微生物或微生物成分可能导致的免疫反应，以及宫内炎症对神经发育的影响。
一些研究已经发现，子宫内环境中的微生物群落与口腔、肠道和阴道中发现的微生物群落之间存在密切相似性。关于子宫内微生物的来源，主要有2种猜想：直接从阴道管上升至子宫，或是血液从远端（口腔和肠道）扩散至子宫。
在啮齿类动物模型中，孕期的母体应激已被证明可以减少母体阴道微生物群和新生儿肠道中乳酸菌种类的丰度。怀孕期间的母亲压力也被证明会导致后代的行为和神经发育缺陷。
研究人员据此提出一种可能的假设：母体妊娠应激（maternal gestational stress）导致了母体口腔、肠道和阴道微生物群被破坏，促使细菌转移到子宫内环境，引起炎症反应并导致婴儿神经发育缺陷。
4）Science子刊：金黄色葡萄球菌导致特应性皮炎（湿疹）的机制
Quorum sensing between bacterial species on the skin protects against epidermal injury in atopic dermatitis
Science Translational Medicine（2019）
DOI: 10.1126/scitranslmed.aat8329
关于湿疹和微生物，已经存在许多关联研究，但有关皮肤微生物失调如何影响特应性皮炎发展的任何直接机制都还不清楚。
最近，美国的一个研究小组发表于《Science Translational Medicine》的文章认为，位于皮肤上的金黄色葡萄球菌（S. aureus）可能与湿疹的爆发有关。
湿疹是免疫系统疾病，当免疫系统对刺激原产生过度反应、攻击皮肤屏障时，湿疹就会爆发。
S. aureus是一种正常的皮肤寄居微生物，也是炎症性皮肤疾病中的常见不良因素。已有研究报告，S. aureus在湿疹患者的皮肤上更为富集，同时，在患者体内，辅助建立皮肤屏障的细胞相对更少。
Williams等人从人类皮肤采集样本，并在小鼠皮肤上培育出细菌菌落。他们发现，S. aureus可以利用一种名为“群体感应”（quorum sensing）的手段在不同个体之间互相通信，以此知道何时释放毒素和酶，破坏皮肤屏障，使细菌入侵并导致炎症。
S. aureus分泌的蛋白酶和PSMα导致内源性表皮蛋白水解，破坏上皮内稳态
研究团队进一步证明，在正常皮肤上的不同凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）的临床分离株产生了抑制金黄色葡萄球菌agr系统的自导肽（SYNVCGGYF），降低了PSMα的表达，但不抑制S. aureus的生长。
这意味着，人类皮肤上还存在一些能够利用蛋白质破坏这种“群体感应”、对抗毒素的“好菌”（CoNS菌也是人体皮肤的正常居民）。将其应用于小鼠皮肤，能够预防S. aureus介导的小鼠皮肤的上皮损伤和炎症。
研究人员还对湿疹患者皮肤微生物群进行了元基因组分析，结果显示，发病期患者S. aureus相对丰度的增加，与较低的CoNS自导肽与S. aureus比率相关。
这些信息指向的一个结论是，保护性的CoNS菌与金黄色葡萄球菌的比例，可能是湿疹的发病因素之一。
5）Nature子刊评论：益生菌的利与弊
The pros, cons, and many unknowns of probiotic
nature medicine（2019）
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0439-x
目前，益生菌在全球已经是一个数十亿美元、且不断增长的大生意。
益生菌是最常见的食品补充剂之一，被广泛添加于各类食品，或者商业化为冻干药片；在某些适应症上，也得到了消化科医生的广泛支持。
5月6日（本周一），《nature medicine》在线发表了以色列魏茨曼研究所Eran Elinav团队的一篇观点性文章，他们“努力、公正地解释了目前大量非处方益生菌数据的关键进展、挑战和局限性”。
他们总结了包括：在急性胃肠炎、艰难梭菌相关腹泻、肠易激综合征、新生儿败血症、急性呼吸道感染等病症上的益生菌应用，以及益生菌如何个性化定植（包括补充期间的定植和补充后的持续性）等尚未解决的问题。
Elinav团队认为，益生菌的补充，急需从经验主义的“一刀切（one-size-fits-all）”转变为个体化补充。此外，还必须有更多在特定的人类亚群和特定的临床环境中，有与特定菌株相关的、可重复的结果。
我们还应该更好地研究、报告和公布不良反应。应鼓励医生和消费者，对益生菌的补充进行利弊评估，以提高临床决策的准确性。
同时，更多大规模、随机、双盲临床试验，应成为制定循证指南的中流砥柱，并且最好避免商业利益的参与。
知几未来研究院将在下周详细解读这篇文章。
6）Nature子刊：用噬菌体治疗耐药菌感染
Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus
Nature Medicine（2019）
DOI: 10.1038/s41591-019-0437-z
5月8日（本周三）的《Nature Medicine》报道了一则利用三噬菌体混合物，治疗囊性纤维化伴播散性脓肿分枝杆菌（M. abscessus）耐药菌感染的案例。
患者是一名患有囊性纤维化（一种遗传性胰腺病）的15岁女孩，此前服用抗生素控制细菌达8年之久。在接受过双侧肺移植手术后，切口红肿，后被诊断为播散性分枝杆菌感染。手臂、腿和臀部持续出现皮肤结节，并且传统的抗生素不再有效。
来自匹兹堡大学霍华德休斯医学院（HHMI）的Graham Hatfull教授团队，利用基因工程和正向遗传学方法，研制出了能有效杀灭感染性脓肿株的三噬菌体混合物。
抗 M. abscessus GD01 菌株的三噬菌体混合物
这三个噬菌体分别是：Muddy、ZoeJ和BPs。研究人员将其纯化，并进行安全性测试。随后通过静脉注射给药，每天2次，每次注射10亿个噬菌体颗粒。6周后，肝脏扫描显示感染基本消失。
“静脉注射噬菌体治疗耐受性良好，并与客观的临床改善相关，包括胸骨伤口闭合、肝功能改善和感染皮肤结节的实质性消退”，研究人员写道。
这项研究首次证明了，工程噬菌体可被人类分枝杆菌感染患者安全、有效地使用，且工程噬菌体的使用与临床结局改善相关。
噬菌体疗法一直被认为是一种针对耐药菌的个性化武器，甚至可能被更广泛地用于控制像肺结核这样的疾病。它的概念已存在将近一个世纪，但目前关于治疗的安全和有效性的数据还不多。
Hatfull教授认为，“我们还没有达到在临床上使用噬菌体的阶段”。此外，“为每个病人找到合适的噬菌体，也是一个巨大的挑战”。
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