食物与肠道微生物；中国孩子越来越胖；K药获批国内肺癌一线疗法 | 知几文献速递Vol.5
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1）
年度综述：食物与肠道微生物
Interactions Between Food and Gut Microbiota: Impact on Human Health
Wu et al., Annu. Rev. Food Sci. Technol.
https://doi.org/10.1146/annurev-food-032818-121303
本期weekly为您详细解读一则年度综述。
来自四川大学轻纺与食品研究的Yanbei Wu团队，在《The Annual Review of Food Science and Technology》发表了一篇综述。一文讲清肠道微生物和食物成分对人类健康的影响。
人类胃肠道含有数万亿种微生物，包括多达1000种左右不同的细菌种类。肠道中的细菌物种约有200万个基因，这大约是人类基因数量的100倍。
上表列出了主要细菌种类/门，这些细菌统称为肠道微生物群，在人体内起着许多重要作用。功能包括保护宿主免受病原体侵害，改变营养物质的消化和吸收，生产维生素（K和B）等必需营养素，调节免疫系统和免疫相关健康问题。
如上表所示，健康个体的肠道微生物群主要是来自硬杆菌和拟杆菌的细菌种类（总数大于98%），来自其他门的较小代表，包括变形杆菌、放线菌、疣菌、梭杆菌和蓝藻附近的未分类门。
一般来说，健康个体的肠道微生物群相似，但物种组成是个性化的，这主要取决于环境和饮食习惯。
此外，肠道微生物群的组成可能暂时或永久地适应饮食成分。尽管肠道微生物群可以适应变化，但肠道微生物群的失调（失去平衡）可能在某些特定情况下出现，并与肥胖、炎症性肠病（IBD）和癌症等健康问题有关。因此，健康平衡的肠道微生物群可能是确保人体健康的关键。
肠道微生物群可能通过影响免疫反应、肠道内环境平衡、营养加工、能量获取和病原体抵抗在人类健康中发挥主要作用。肠道微生物群的失调与各种疾病的风险增加有关，如肥胖、炎症性肠病（IBD）、癌症、糖尿病、精神疾病和哮喘。
研究提到，肠道微生物群的变化或肠道微生物群对食物成分的代谢可能影响食物中微量和大量营养素的吸收。长期饮食，以及短期的大营养素变化，可以迅速和可逆地改变人体肠道微生物群的基因组组成和代谢活动。
然而，肠道微生物群的变化在对不同类型食物的反应上是不同的。
植物性饮食
比如，植物性食物（以水果和蔬菜、豆类、坚果和全谷物为主）对肠道微生物群的组成有相当大的影响，微生物群的改变可以通过生物合成微量营养素（如维生素K）和从大肠中未消化的膳食成分（如丁酸盐）生成生物活性代谢副产物来促进宿主健康。
Paturi等人（2012）发现，食用西兰花可降低MDR1A−/−小鼠（IBD小鼠模型）中产气荚膜梭菌组、肠球菌属、乳酸杆菌属和大肠杆菌的水平，其中大肠杆菌是一种粘膜相关细菌，在CD患者中的水平升高（Rhodes 2007）。同时，喂食西兰花的小鼠显示显著抑制结肠炎症，同时盲肠中丁酸浓度增加，这表明食用西兰花可以通过调节微生物群生成促进健康的产品来改善结肠炎症状态（Paturi等人2012）。哈伯德等还表明，食用西兰花会导致丹毒旋毛虫病的减少，并可能解释c57bl6/j-ahrb/b和ahrd/d中结肠炎的减轻。
植物性食品中的个别成分也被用来调节微生物和健康。碳水化合物是植物性食物的主要成分。可消化碳水化合物被小肠内的酶分解，并将葡萄糖释放到血液中，而不可消化碳水化合物（抗性淀粉、膳食纤维和低聚糖）则进入大肠，在大肠中微生物在肠道厌氧环境中进行发酵。
已知类杆菌、罗氏囊菌、瘤胃球菌和双歧杆菌利用未消化的碳水化合物（抗性淀粉、木聚糖、纤维素和低聚糖）为宿主提供能量和碳源。结肠发酵也会产生多种与宿主健康相关的代谢产物。例如，SCFAs（如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）就是从膳食纤维的结肠发酵中获得的主要代谢物。
一些SCFAs对维持上皮屏障功能很重要，并已被证明调节宿主的生物反应（例如，降低肝葡萄糖生成、改变脂质代谢和调节免疫反应）。大量的SCFAs也可能会降低肠道的酸碱度，并阻止潜在致病菌的生长。SCFAs产量的增加，特别是丁酸盐的增加，还可能降低发生胃肠道疾病、癌症和心血管疾病的风险。
动物性饮食
动物性食品为人类提供蛋白质、脂肪和其他关键的必需微量营养素（如铁、锌、维生素A、维生素B12）。动物性饮食中的一些营养素（例如，DHA、维生素D3和维生素B12）在植物性饮食中是缺乏的。
研究表明，完全由动物产品组成的短期（0-4天）饮食可以迅速改变微生物群落结构，这有助于提高肠道脱氧胆酸浓度和能够引发炎症性肠病的微生物的生长。
含有大量植物性食物的饮食往往比含有大量动物性食物的饮食含有更多特定的菌群。在饮食中富含动物蛋白和脂肪的人群中，代谢膳食植物多糖（罗氏囊、直肠真杆菌和溴酸瘤胃球菌）的硬壁菌（Firmicutes）水平较低；普雷沃菌属与富含蔬菜的饮食呈正相关，在食用动物性饮食后，素食者的普雷沃菌数量减少。
但动物性饮食对人类健康的影响是高度不同的，这取决于食物的种类和食用量。
结肠作为蛋白质转化的生物反应器，为细菌的生长和利用提供氮和氨基酸。类杆菌属和丙酸杆菌属被认为是粪便中主要的蛋白水解酶细菌，数量较少的蛋白水解酶细菌是链球菌属、梭状芽孢杆菌属、芽孢杆菌属和葡萄球菌属。
当碳水化合物来源不足时，肠道细菌可以利用氨基酸作为能源。与碳水化合物发酵相比，蛋白质发酵产生了更多的代谢产物。细菌脱氨基是人体结肠中氨基酸发酵的主要途径，从而产生SCFAs、氨和酚类化合物。
色氨酸是一种必需的氨基酸，必须从红肉、鱼和鸡蛋等食物中获得。表达色氨酸酶的共生细菌将色氨酸分解成吲哚和某些其他衍生物，其中一些能够激活芳基氢碳受体并调节细胞因子IL-22的产生，这两种物质都在粘膜对病原体的免疫中起着关键作用。乳酸杆菌属和产孢梭菌参与了这种转化。
此外，氨基酸和肽的脱羧被梭状芽孢杆菌、双歧杆菌和类杆菌吸收，产生大量胺，这些胺是形成致癌亚硝胺的前体。
总之，动物性食品微生物群与健康之间的关系似乎是相互联系的。与植物性食品不同，动物性食品的健康与非健康效应模式并不一致。即使在成分水平上，不同来源的动物成分对肠道微生物群影响的结果可能是矛盾的。根据对肠道微生物群的调节，很难将食物归类为“一般健康”或“不健康”。
发酵食品
越来越多的研究表明，由于底物的转化和微生物形成的生物活性代谢产物，发酵食品表现出增强的营养和功能特性。大多数发酵食品也含有活的微生物，其中一些微生物可能有助于促进人体健康。
例如，发酵乳可以如抑制胃肠道感染、降低血清胆固醇水平和抗突变作用。其中一些好处来自于乳酸菌分泌的生物活性物质，如乳酸和乙酸、短链脂肪酸和溶菌酶。其他影响与发酵乳和宿主肠道微生物群的互动有关。发酵乳中的活菌约为10^6–10^9 cfu，当通过人体消化道时，可存活的比例相对较大。
对患有肠易激综合征（IBS）的成人进行的试验还表明，每天食用发酵乳可能对某些菌株（嗜酸乳杆菌LA-5和动物双歧杆菌SSP）产生短期影响。在部分患者中，益生菌治疗减轻了IBS症状。Veiga等人确定，随着发酵乳的消耗，IBS症状的改善与病原体（嗜双胞菌Wadsworthia）水平的降低有关。研究还发现了，发酵乳使人体肠道微生物群产生的丁酸盐和其他促进健康的SCFAs增加。
最近的其他研究进一步支持通过饮食发酵乳调节肠道微生物群来调节scfas。此外，据报道，双歧杆菌发酵乳的摄入可以抑制肠道微生物产生的苯酚，从而降低血清酚水平，从而抑制酚类物质对皮肤角化的潜在危害，改善成年女性的皮肤状况。
食品添加剂
鉴于食品添加剂的应用越来越广泛，食品添加剂对人体健康的影响，特别是肠道微生物群，近年来引起了人们的关注。
据报道，乳化剂和人工甜味剂通过干扰宿主肠道微生物群关系促进代谢综合征的发展。例如，两种乳化剂，羧甲基纤维素（CMC）和聚山梨醇-80（P80），据报道降低了肠道微生物多样性，显著改变了微生物群组成，包括降低了拟杆菌水平，增加了瘤胃球菌和变形杆菌门的水平。
由于超重和肥胖与糖的摄入有很强的相关性，因此人们越来越多地使用非热量甜味剂而不是糖。
Suez等人报告称，食用能够引起肠道微生物群组成和功能改变的非糖人工甜味剂（noncaloric artificial sweeteners）可能会增加小鼠和人类的葡萄糖耐受风险。抗生素治疗可以消除这些不良代谢影响。
与这一发现一致的是，8周的少量阿斯巴甜治疗扰乱了肠道微生物群，导致大鼠空腹血糖水平升高，胰岛素耐受性受损。
用人工甜味剂乙酰磺胺钾处理4周后，CD-1小鼠的肠道微生物群也出现了类似的扰动，但雄性和雌性小鼠肠道细菌组成和体重的变化是不同的。
既往的数据表明，人工食品添加剂可能通过调节微生物群而导致代谢性疾病。然而，相关的研究是有限的，有必要进行更多包括食品添加剂、肠道微生物群和人类健康之间关系的研究。
总之，食物与肠道微生物群之间存在着复杂的互动关系，在人类健康科学的现状下，精确营养和个体医学是未来人类健康研究的主要方向，个体化肠道微生物群和定制能够调节个体肠道微生物群的个别食物对于健康至关重要。
未来的挑战将是如何在变量中确定益生菌使用的最佳组合，这可能需要未来更多跨学科的持续研究。
2）
Cell子刊：吃进肚子的益生菌会“自我演化”，之前用的抗生素也会导致益生菌耐药性
Adaptive Strategies of the Candidate Probiotic E. coliNissle in the Mammalian Gut
Crook et al., 2019, Cell Host & Microbe 25, 1–14
https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.02.005
益生菌大肠杆菌Nissle株（E. coli Nissle）是工程生物治疗的底物，但其在肠道中的适应性行为尚不清楚。
Crook等人曾报道了宿主介导的选择性压力，可以调节大肠杆菌Nissle株对碳水化合物利用和代谢。这种“宿主内演化”，也促进了益生菌在定植过程中的应激反应。
本研究揭示的几个重点结论是：
肠道中碳水化合物的供应提高了大肠杆菌在体内的适应性；
肠道单色化（Gut monocolonization）选择糖基水解酶，使种群交叉喂养成为可能；
在肠道菌群种类更少的对象中，提高粘蛋白利用率的突变更多；
肠道中先前的抗生素暴露可导致益生菌耐药性的发展。
与传统的非生物疗法不同，益生菌的性能特征在治疗过程中会因自然选择而有所不同。
在本研究中，科学家们就发现，大肠杆菌Nissle株在营养成分、抗生素药物的筛选压力之下会发生演化，获得之前不具有的糖苷水解能力、肠粘液分解能力和抗生素耐药性。
虽然益生菌已广泛应用于人类几十年，但只有证明益生菌具有长期安全性，才能用于人类治疗应用的工程益生菌。
研究人员认为，未来的工作应包括在治疗前对益生菌功效和与个性化微生物组特征相关的不良影响进行系统性评估。
3）
柳叶刀子刊：从1995到2014年，中国青少年不再营养不良，但却持续发胖（尤其是农村地区）
Economic development and the nutritional status of Chinese school-aged children and adolescents from 1995 to 2014: an analysis of five successive national surveys
Dong et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:288–99
DOI：10.1016/S2213-8587(19)30075-0
北京大学的Y Dong博士团队在对一项纳入1054602名参与者、数据集包含香港、澳门、台湾、重庆和西藏的分析中发现：
从1995年到2014年，中国儿童和青少年的——
平均发育迟缓率从8.1%下降到2.4%；
平均消瘦率从7.5%下降到4.1%；
超重和肥胖的平均患病率从5.3%上升到20.5%。
研究人员在文章中写道，他们观察到，社会经济指标与平均发育迟缓和消瘦患病率呈负相关，社会经济指标与超重和肥胖患病率呈正相关。城乡营养状况差异逐渐缩小，患病率逐渐接近。
（城乡社会经济指标与营养状况相关性比较）
社会经济指标的快速改善与儿童和青少年营养状况的变化有关，但也与城市和农村环境的差异有关。农村地区的社会经济地位与超重和肥胖的关系比城市地区更为密切。
与城市地区相比，农村地区恩格尔系数的改善（减少）伴随着发育迟缓和苗条的减少。
4）
细菌在空气中进行“洲际旅行”
Natural diversity of CRISPR spacers of Thermus: evidence of local spacer acquisition and global spacer exchange
Lopatina et al.,THE ROYAL SOCIETY
https://doi.org/10.1098/rstb.2018.0092
我们知道，细菌是极其顽固的微生物。但新的研究表明，它们也能独自在空气中传播数千英里——而以往人们认为，细菌需要搭上人或者动物的便车才能做到这一点。
研究小组观察到的基因记录是在嗜热嗜热菌中发现的。他们从意大利、智利和俄罗斯的五个不同地点（包括维苏威火山）的热砾石和温泉中采集了样本。
来自新泽西州罗格斯大学的科学家们研究了记录在细菌DNA中的“记忆”，即细菌过去与病毒（噬菌体）接触后留下的记录。
研究小组发现，这些病毒DNA片段中的一些在数千英里之外的所有这些不同的地点都是相似的。看起来至少有一些嗜热链球菌菌株跨越了广阔的洲际距离——但他们没有得到其他生物的任何帮助。
高级研究员、分子生物化学家Konstantin Severinov说：“我们的研究表明，一定有一种全球范围的机制，支持了遥远地区之间的细菌交换。”
细菌究竟是如何游走的还有待观察。但之前的研究发现，在喷嚏中发现的微生物，可以通过抵抗通常会在宿主身体外杀死它们的生物腐烂物（biological decay）而进行短距离传播。
目前，细菌能独自进行“洲际旅行”的想法仍然是一个符合这些发现的假设。
这一发现，或许对我们进一步搞清楚抗生素耐药性的传播有帮助。这一结果于最近发表在《Philosophical Transactions of the Royal Society B.》杂志上。
5）
本周重大公共卫生消息：K药获批国内肺癌一线疗法
本周五（3月29日）的重磅消息：
中国大陆已批准Keytruda与卡铂和紫杉醇联用，作为转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法，并且无需考虑肿瘤PD-L1表达水平。
Keytruda中文名为帕博利珠单抗，人们也称其为K药。K药是全球首个获批进入肺癌一线联合化疗的免疫药物，也是免疫疗法首次在中国获批后扩大适应症。
KEYNOTE-189研究是免疫检查点抑制剂联合化疗用于NSCLC一线治疗的第一个国际多中心双盲、安慰剂对照III期临床研究。在该临床试验中，K药联合化疗展现了非常好的疗效。肿瘤显著缩小比率是单用化疗的两倍以上（从19%上升到48%）。
目前K药在国内获批的适应症，包括了黑色素瘤和肺癌两个癌种。但从全球范围获批适应症数量来看，截至2018年12月，K药覆盖了非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、子宫颈癌等11个癌种的15个以上适应症。
肺癌是一类病发于肺部组织的癌症，也是全球癌症最主要死因之一，每年致死数甚至超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌总和。到目前为止，K药在美国65%的销售市场都来自肺癌。
世界卫生组织预计，2018年肺癌将造成180万人死亡，占预计癌症死亡总人数的18.4%。
中国庞大的肺癌患者群将是该免疫药物上市后最大的受益人群。
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