改善肠道可抵御衰老；每天两个蛋，死亡风险提高18%；子宫有菌新证据；自愿锻炼可改善自闭症 | 知几文献速递Vol.15

知几文献速递是一个周更栏目，分享一周内与人体微生态及公共卫生相关的前沿新闻

1）Nature Communications：重建肠道生态可抵御衰老

Heterochronic faecal transplantation boosts gut germinal centres in aged mice

Nature Communications (2019)

DOI: 10.1038/s41467-019-10430-7

老龄化的原因复杂多样，与多种疾病有关，肠道是受年龄影响最大的器官之一。随着年龄的增长，肠道微生物群组成会发生变化，导致肠道免疫系统功能的下降和全身炎症增加。但二者的因果关系尚不明确。

2019年6月《Nature Communications》一项来自剑桥大学巴伯拉罕研究所(Babraham Institute, Cambridge)的研究表明，将幼鼠粪便移植到老年小鼠体内，可以刺激肠道微生物群，恢复肠道免疫系统。

该研究证实干预肠道微生物群组成能有效改善年龄相关的不良影响，未来粪便移植、益生菌、同居和饮食或许都能成为促进健康、改善衰老的途径。

小肠上皮衬里免疫细胞的共聚焦显微镜图像。橙色是原始B细胞，蓝色是增殖细胞，绿色是T细胞；B细胞和T细胞相互作用，介导对肠道微生物群的有效抗体反应

图片来源：Marisa Stebegg, Babraham Institute

粪菌移植定向促进了小鼠肠道重建，且不受年龄因素影响

2）又添新证据：子宫是有菌的，可影响胎儿免疫系统发育

The Not-so-Sterile Womb: Evidence That the Human Fetus Is Exposed to Bacteria Prior to Birth

Frontiers in Microbiology (2019)

DOI: 10.3389/fmicb.2019.01124

发表于2019年6月《Frontiers in Microbiology》的一项研究再次证实：细菌接触始于子宫，并有助于塑造发育中的胎儿免疫系统、肠道和大脑。

研究人员收集了50名计划剖腹产的健康女性的羊水样本。结果发现：

1. 43个样本中，有36个含有细菌DNA。

2. 所有50个新生儿的第一次便便中都有细菌。

3. 胎粪中的重要免疫调节剂和羊水中的炎症介质的水平，会随着细菌DNA的数量和种类而变化。表明胎儿微生物群有可能影响胎儿免疫系统的发育。

胎粪中细菌丰度

羊水中的细菌丰度

3）Cell Host and Microbe：肠道噬菌体可诱导肠道菌群变化，进而改变肠道代谢

Dynamic Modulation of the Gut Microbiota and Metabolome by Bacteriophages in a Mouse Model

Cell Host and Microbe（2019）

DOI: 10.1016/j.chom.2019.05.001

2019年6月，《Cell Host and Microbe》上公布了噬菌体对肠道菌群和代谢组的动态调节的研究结果。研究人员给小鼠模型移植了已知组成的人类肠道微生物，再移植噬菌体，使用高通量测序和定量PCR纵向追踪每种微生物的反应。

结果发现：

1. 随时间推移，噬菌体可与移植的肠道细菌共存。

2. 噬菌体可以靶向对噬菌体有抗性的细菌，使其富集。

3. 对不直接靶向的细菌，则可以通过细菌间的相互作用来间接调节，进而对菌群造成更广泛影响。

4. 噬菌体可以诱导的菌群变化，并影响肠道代谢组，影响包括氨基酸、胆汁酸在内的、已知能够影响宿主的代谢产物。

4）Cell：新发现免疫细胞DEs或成为治愈Ⅰ型糖尿病的关键

A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen

Cell（2019）

DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.007 

免疫系统中存在一种特殊的免疫细胞DEs，这种细胞可同时充当B细胞和T细胞，同时发挥两种协同作用，促进自身免疫反应。

该研究发现，DEs分泌的蛋白（x-Id肽）与APC结合，可引发高比胰岛素高10,000倍的T细胞反应，能更为强烈地驱动免疫系统攻击β细胞，进而导致胰岛素缺乏，促进1型糖尿病的发生。

虽然这些结果暂时限定于细胞实验和模拟实验，还需要更多数据加以论证。但为未来开发针对DEs的免疫疗法奠定了基础，对糖尿病的精准治疗提供更多研究思路。

5）新型膳食补充剂可改善糖尿病并发症，降低高血糖对人体健康的损害

Activation of the unfolded protein response in high glucose treated endothelial cells is mediated by methylglyoxal

Scientific Reports (2019)

DOI: 10.1038/s41598-019-44358-1

高血糖时，内皮细胞的代谢功能障碍会导致糖尿病血管并发症的发生，其中包括反应性糖化剂甲基乙二醛(MG)的增加。

2019年6月，《Scientific Reports》上一项研究首次发现，在高糖环境中，MG的增加与一种叫做己糖激酶-2 (HK2)的酶有关；而MG的产生会增加葡萄糖代谢，进而导致糖尿病内皮细胞代谢功能障碍的发生。

根据这一机制，研究人员开发了一种叫做Glo1诱导剂的新型膳食补充剂，可以通过降低HK2的表达来纠正这种影响。未来或对改善糖尿病并发症治疗产生影响。

在高葡萄糖浓度下，己糖激酶-2 (HK2)糖代谢及促敏性反应的机制图

6）JAMA：吃鸡蛋越多，患心脏病和死亡的风险也越高

Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality

JAMA (2019)

DOI: 10.1001/jama.2019.1572

2019年6月，美国医学会杂志《JAMA》一项包含了近30000名成年人31年随访数据指出：随着一个人食用鸡蛋的数量增加，患心脏病和死亡的风险也会增加。

虽然该研究并没有给出具体的胆固醇摄入建议，但二者相关性依然触目惊心：在每天300mg基线外，每额外的300mg的胆固醇摄入（一个大鸡蛋约200mg胆固醇），心血管疾病的风险高17%，女性死亡的风险高18%。

膳食胆固醇摄入量与心血管事件和全因死亡率关系，可以看出几乎呈正相关

7）Cell Reports：自愿锻炼一个月可改善自闭症

Exercise reverses behavioral and synaptic abnormalities after maternal inflammation

Cell Reports（2019）

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.05.015

2019年6月，《Cell Reports》上一项研究指出：在自愿使用特制的跑步轮跑步一个月后，ASD模型小鼠的行为差异消失了，大脑的结构差异也减少了。

“这项研究中一个非常重要的部分是，这些老鼠不是被迫运动的——任何身体活动都是自愿的。如果孩子们感兴趣，应该鼓励他们做任何他们想做的运动”，该研究领导小组成员、东京大学副教授Ryuta Koyama指出。

尽管个体小鼠之间存在很大差异，但总的来说，能够运动的ASD模型小鼠在接触滚轮30天后表现出与健康小鼠相似的行为。

这一结果与小胶质细胞有关。小胶质细胞可以通过吞噬和消化不活跃的突触来改变大脑结构，而锻炼可能会增强活跃和不活跃神经元连接之间的差异，使得不活跃的神经元连接更容易被切除，以此改善ASD。

绿色部分为小胶质细胞在去除那些不活跃的突触

8）Nature Medicine：经贺建奎之手的基因编辑婴儿，死亡率增加，预期寿命会缩短

CCR5-∆32 is deleteriousinthe homozygous state in humans

NatureMedicine（2019）

DOI: 10.1038/s41591-019-0459-6

2018年11月26日， 人民网报道了世界首例“基因编辑婴儿”于中国诞生。报道称，贺建奎希望通过CRISPR基因编辑技术敲除CCR5基因，从而赋予被编辑的婴儿对艾滋病的免疫能力。CCR5是HIV病毒入侵细胞的受体之一，但是CCR5是否在介导HIV病毒进入细胞外的其他作用，还并不清楚。

2019年《Nature Medicine》上一项研究对英国生物银行的409693个人的基因分型和死亡登记信息进行了分析。

结果发现：CCR5-∆32等位基因纯合个体全因死亡率增加21％，表明CCR5-∆32纯和突变是有害的。

这意味着，通过CRISPR基因编辑敲除，可能会提高艾滋病抵抗力，但却会带来寿命减少等风险。

9）10个国家和4大洲大数据：抽烟不会缩短端粒

Smoking does not accelerate leukocyte telomere attrition: a meta-analysis of 18 longitudinal cohorts

Open Science（2019）

DOI: 10.1098/rsos.190420

2019年6月英国皇家学会杂志《Open Science》上一项纵向研究指出，吸烟并不能缩短端粒的长度——端粒是染色体末端的一种标记，被广泛认为是衰老的标志。该研究涉及了10个国家和4大洲的12,579名的成年人，受试者平均年龄为26岁到80岁。

值得注意的是，该研究提示，和过去研究一致的是，吸烟者的端粒确实较短，但没有证据表明，与不吸烟者相比，吸烟者的端粒缩短得更快。这提示，吸烟并不是导致成年吸烟者端粒较短的原因。

吸烟年限与吸烟者和非吸烟者之间的端粒长度差异无关

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本周重点headline回顾

10）人体微生物组计划第二阶段成果：流感疫苗或可预防糖尿病

Longitudinal multi-omics of host- microbe dynamics in pre-diabetes

Nature(2019)

DOI: 10.1038/s41586-019-1236-x

在人体微生物组计划第二阶段(HMP2)的T2D 研究项目中，综合个人组学项目(IPOP)对106名健康和糖尿病前期患者进行了为期4年的跟踪随访，采集了血液、粪便和鼻拭子等样本进行多组学分析，并检测了不同人群对呼吸道病毒感染(RVI)或医疗干预（免疫接种）的反应。

结果发现：

1. 健康个体和前驱糖尿病个体在菌群变化、免疫反应、新陈代谢等方面存在差异，显示出不同的个人内部和/或个人之间的可变性模式。

2. 在呼吸道病毒感染期间，胰岛素抵抗组的鼻腔微生物的丰富度和多样性均显著降低，且免疫反应相对“迟钝”。

3. 免疫接种后，Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和胰岛素受体信号传导通路预计下调，与肥胖和高脂肪摄入相关的 Erysipelotrichaceae（丹毒滴虫科）减少。意味着接种流感疫苗，可能对糖尿病有预防作用，并减少代谢紊乱的风险。

4. 个体追踪结果提示，在发展到Ⅱ型糖尿病期间免疫信号分子存在的变化，肠道微生物多样性降低、诊断前体重增加。

 呼吸道病毒感染期间差别反应的动力学

11）人体微生物组计划第二阶段成果：妊娠24周微生物组可预测早产

The vaginal microbiome and preterm birth

Nature Medicine (2019)

DOI: 10.1038/s41591-019-0450-2

在人体微生物组计划第二阶段(HMP2)，进行了迄今为止对阴道微生物组进行的规模最大、最全面的研究之一。

该项目纵向跟踪了1527名怀孕妇女，收集了来自孕妇和新生儿的共206437份样本（样本来自母亲阴道、颊部、直肠、皮肤和鼻腔拭子、血液、尿液和粪便，以及婴儿脐带血、胎粪和第一大便、颊部、皮肤和直肠拭子）。

结果发现：

1. 阴道微生物群与早产的风险有关；阴道微生物群相关的早产风险有明显的人群特异性，更容易出现在有非洲血统的女性中。
   

2. 根据妊娠24周或更早时微生物组数据可以预测早产。

12）Nature：肠道菌群可影响150多种临床药物效果及代谢

Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes

Nature(2019)

DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3

2019年6月3日的《Nature》公布了6种人类肠道细菌如何分解271种药物的图谱，指出微生物组可以直接和显著地影响肠道及全身药物代谢，进而产生不同的药物效果。

研究人员将不同菌株置于271种临床药物的药物池中，保持厌氧条件12小时，最后通过LC-MS的方法来检测培养12小时前后的药物浓度变化。

结果发现：

1. 271种药物中的近2/3（约150多种）可以被一种及以上菌株代谢。当微生物分解药物时，它们可能产生副作用，甚至使药物的有效成分失效。代谢活性与细菌类别和药物结构有关。

2. 健康人群中，与肠道菌群代谢药物相关的基因数量差异很大。这也解释了为什么有些人的肠道细菌群能快速代谢药物，而同一种药物在另一些人身上则反应很慢或根本没有反应。

3. 30个细菌酶可将20种药物转化为59种代谢物。

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