儿童肠胃病，益生菌能当药吗？ | 知几文献汇编
益生菌与人类的交集已经有数千年的历史。
借助微生物以生化过程改造自身生长环境的这一特质（即发酵），人类不仅创造出了许多独特的风味，也让原本普通的食材因富含有益微生物而有了更特别的身份——益生菌食品。
从活菌酸奶、保健品、益生菌食品，到益生菌牙膏、洗手液、药品……如今的商业化益生菌早已跳出“食”这一单一领域，在全球形成了一个超过370亿美元的市场。
在益生菌相关的诸多研究中，利用益生菌预防和干预胃肠道疾病是最受瞩目的领域之一。
然而，目前相关适应症的应用还比较局限，且没有形成广泛的共识建议，加之试验设计中获取的菌株和剂量的有效信息不足，使的真正推荐用于婴幼儿的益生菌少之又少。这也意味着，学界对益生菌的研究和判断其实是相当谨慎的，甚至是克制的——在当下，还“落跑”于益生菌的商业化和临床应用。
因此，知几未来研究院综合了迄今为止，几乎所有有关益生菌预防和干预胃肠道疾病重大研究，尝试为大家还原该领域的应用现状及各方尝试。包括：
利用益生菌预防和干预胃肠道疾病的起点和原理； 益生菌在相关适应症中的应用及试验证据。
在适应症这部分，你将可以看到益生菌在目前临床中最常见的七类儿童胃肠疾病的预防和治疗中的应用：
腹泻：包括住院腹泻、抗生素腹泻等所有腹泻类型；
急性肠胃炎；
小儿肠绞痛；
新生儿坏死性小肠结肠炎；
便秘；
反流；
幽门螺杆菌感染。
「生命早期1000天」的关键角色
对于大多数人而言，人体微生物的初步成型是在3-4岁时——此时肠道菌群的组成接近成人。
而在此之前，人类肠道微生物一直都处于剧烈变化中，包括宿主遗传，生产方式（剖腹产与自然分娩），喂养方式（配方奶粉喂养与母乳喂养），孕期吸烟、饮食、药物使用和压力，胃肠道运转时间等因素都会影响肠道微生物的组成。
例如，在迄今为止最大规模婴幼儿临床微生物的研究（Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study）中，研究人员就发现即使是部分母乳喂养，也与较高丰度的短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）和两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）有关。即，母乳喂养为婴幼儿提供了最早一批的益生菌。
母乳喂养状态与生命第一年微生物群变化显著相关
因此，这个阶段又被称作是“黄金1000天”：在这个阶段对菌群进行干预，被认为能够调节肠道微生态的平衡、维护肠道屏障功能以及控制炎症反应，从而影响、甚至是重塑包括胎儿的免疫系统、神经系统、内分泌系统在内的多种发育路径，对后期的健康带去巨大影响。
尽管如此，目前有关益生菌在胃肠疾病中的应用及试验证据还是相对有限的，大多集中在急性肠胃炎、抗生素相关腹泻、婴儿绞痛和坏死性肠炎这四类疾病中。
益生菌与婴幼儿常见胃肠疾病
腹泻，是5岁下儿童第二大死因。
1994年，《柳叶刀》首次报道了补充两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）能够减少住院婴儿的急性腹泻和轮状病毒脱落的发生率。
但这并不意味着补充益生菌就一定会有效改善腹泻。实际上，随着近年来研究深入，益生菌在婴幼儿胃肠疾病中展现了并不完全一致、有时候甚至是相反的结果。
2015年，《Am J Clin Nutr》报道了Bifidobacterium animalis subsp lactis BB12对于预防一岁以上儿童在医院治疗急性疾病期间发生的院内感染无效； 有研究表明，预防性使用LGG可显著降低婴儿医院腹泻的风险，特别是医院轮状病毒性胃肠炎（NNT=4）；但只有母乳来源的LGG有效能提供这种保护作用，服用 LGG 的配方补充剂是无效的； 2016年一项随机对照试验表明，从入院第一天开始，向住院儿童提供6 × 10⁹CFU/天的LGG + 维生素B + 维生素C + 锌，持续15天，可在6个月-5岁儿童中减少减少院内感染的发生率； 一项在秘鲁开展的随机对照试验显示，喂食LGG配方奶粉降低了儿童腹泻发生，但母乳喂养的儿童其腹泻发生率并没有降低； 对于卫生保健相关腹泻的预防，益生菌Lactobacillus reuteri DSM17938 和 Lactobacillus delbrueckii H2B20没有效果； ……
益生菌和住院腹泻
总的来说，现有试验证据表明，在各种菌种中，有关LGG降低儿童病房腹泻发生风险的证据是最充分的，使用剂量为10⁹ CFU/天时即有显著效果。
因此，LGG也被纳入了欧洲儿科胃肠病学、肝脏病学和营养学协会益生菌组（Working Groupon Probiotics from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition）的推荐，用于儿童住院腹泻的预防和治疗。
急性胃肠炎（Acute gastroenteritis）是儿童早期最常见的传染性疾病之一；主要症状为排便频率增加（如24小时内≥3次稀便或水样便；或多次稀便/水样便，次数超过儿童每日常规排便次数2次或以上），可能伴有呕吐或发热。急性胃肠炎通常持续不到1周，最长不超过2周。持续超过14日的腹泻称为“迁延性腹泻”或“慢性腹泻”；持续7日无腹泻后再次出现腹泻，称为“复发性腹泻”。
益生菌在预防急性胃肠炎中的作用已经得到了验证：
B lactis BB12对健康儿童的急性腹泻有一定保护作用； 给婴儿补充B lactis BB12可以将腹泻风险降低1.9倍； 连续3个月补充B animalis subsp lactis BB12可以在健康儿童中降低胃肠道和呼吸道感染；但在研究期间对腹泻发病率的影响并不显著； 给1-3岁儿童补充低聚糖（2.4 g/天）和益生菌 B lactis HN019（1.9×10⁷ CFU /天），可显著降低痢疾、呼吸道疾病和发热性疾病发生； 给日托中心的健康儿童补充L reuteri DSM17938，能显著降低腹泻的发生和持续时间。
总的来说，目前形成的一个初步结论是：在急性肠胃炎发病率在发病率很高的地区预防性使用某些特定的益生菌菌株，如B lactis BB12，大多数情况下都可以降低发病率。
抗菌药物相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea,AAD），又称抗生素相关腹泻，是指在服用抗生素治疗药物后，可能会出现持续1-7天，每天3次或以上的稀便；常见于2岁以下儿童中，占住院幼儿的80%。
在知几未来研究院的专题文章《80%住院患儿会出现抗生素相关腹泻，但只有2种益生菌被推荐用于治疗》中，我们曾和大家一起回顾了2005-2018年以来益生菌应用于抗生素相关的腹泻的预防和治疗中的重磅文献：总的来说，最有效的菌株有两种，LGG和S boulardii；适宜剂量为5-40x10⁹CFU/天。
点击上图跳转阅读《80%住院患儿会出现抗生素相关腹泻，但只有2种益生菌被推荐用于治疗》
其中，与其他益生菌评价相比，LGG的NNT含量较低，且与不良事件的相关性较低，是预防AAD最合适的益生菌之一，但LGG对青霉素等抗生素敏感；青霉素是儿童最常用的抗生素之一，因而，可能会限制LGG作为益生菌在抗生素腹泻中的应用。
而S boulardii被证明可以防止因为呼吸道感染而住院治疗的儿童出现抗生素相关性腹泻；同时，它也是唯一被推荐用于预防艰难梭菌腹泻的益生菌（证据质量低，有条件推荐）。根据2014年一项包含了831655例受抗生素治疗的住院病人的调查，采用S boulardii来预防抗生素相关腹泻，可以为每位病人节省503美元的治疗费用。
小儿肠绞痛（Infantile colic），俗称婴儿哭闹，是指正常儿童每天哭泣超过3小时，每周哭泣超过3天，持续3周，常在夜间发作，可能伴有发烧、活力下降或腹部肿胀；引起绞痛的病因尚不明确，目前也几乎没有相关治疗药物及替代疗法。
该病首次被报道是在1954年，10-40%的儿童都有过绞痛经历。
根据现有绝大多数证据，L reuteri DSM17938能显著降低母乳喂养婴儿肠绞痛的发作，是目前最有效的益生菌治疗菌种。在L reuteri DSM17938治疗21天后，婴儿哭泣时间的总体平均差异为55.8分钟/天。
但将益生菌应用于预防的相关临床研究还非常少。
比较值得注意的有两项：
第一个试验包括468名母乳和配方奶粉喂养的婴儿。结果显示，与安慰剂相比，连续90天服用L reuteri DSM17938，在第1个月时减少哭泣时间约51分钟，在第3个月时减少了33分钟。此外，接受益生菌制剂的婴儿其急诊室就诊、父母误工时间和使用额外药物的情况也明显减少，并降低了家庭88欧元的医疗成本。 第二项小型研究发现，在预防性补充益生菌Bifidobacterium breve B632和BR03的第三个月，益生菌组的平均时间为12.14分钟，安慰剂组为46.65分钟；但补充的前两个月没有差异。
总的来说，益生菌应用于婴儿肠绞痛的预防还需要更多、更大规模的菌株特异性试验来进一步验证。目前，L reuteri DSM17938作为预防婴幼儿绞痛的策略推荐剂量为10⁸ CFU/天。
坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是新生儿中最常见的胃肠道急症之一。其特征为肠黏膜缺血性坏死，并伴炎症、肠道产气微生物侵袭以及气体进入肌层和门静脉系统。常见于极低出生体重（出生体重＜1500g）早产儿中。
目前将益生菌应用于坏死性小肠结肠炎的主要结论包括：
Clostridium perfringens与坏死性小肠结肠炎发病有关； 补充双歧杆菌可以降低坏死性小肠结肠炎发生的相对风险； LGG研究结果矛盾：一项在640名极低出生体重、中位胎龄为287周的婴儿中开展的回顾性观察性研究发现，LGG 增加了患坏死性小肠结肠炎的风险；另一组在低收入环境下进行的回顾性观察性研究研究，则显示 LGG 明显降低了坏死性小肠结肠炎2期的发生，以及坏死性小肠结肠炎2期导致的早产儿的死亡率； 在25种益生菌治疗组合中，只有3种组合显著降低了死亡率，分别是B bifidumNCDO 1453 + L acidophilus NCDO 1748；B bifidum+ L acidophilus；B infantis + L acidophilus + L casei + L plantarum+ L rhamnosus+ S thermophilus。 有7种益生菌治疗方案降低了坏死性小肠结肠炎的总体发病率，分别是B lactis BB12或B94；L reuteri ATCC 55730或DSM17938；LGG；B bifidum+ B infantis+ B longum+ L acidophilus；B infantis ATCC 15697 + L acidophilus ATCC 4356；B infantis BB02 + B lactis BB12 + S thermophilus TH-4 ；B longum 35624 + LGG 。
总的来说，这些随机对照试验规模都还比较小，且缺乏有关菌株特异性影响的进一步证据；目前，还不足以帮助我们找到选择治疗坏死性小肠结肠炎最有效的菌株。
便秘（Constipation）是指在婴儿和学步儿童中持续至少 1 个月，或在较年长儿童种持续2 个月以上的通便延滞或通便困难的情况。婴儿和儿童在三个时期特别易发便秘，分别是在婴儿饮食中加入谷物和固体食物时、排便训练期间、开始上学前后。
便秘可能在儿童导致腹痛（尤其是在餐后），较大、较硬的大便，肛门出现小裂口（肛裂）等，但通常不会引发严重后果；在极少情况下，慢性便秘可能促发泌尿道感染和遗尿等泌尿问题。
总的来说，将益生菌、益生菌或合生菌用于治疗儿童功能性便秘的试验还不充足。
不过，2017年一项包含了6项随机对照试验meta分析结果显示，益生菌对不同地理区域儿童的大便频率影响也有所不同，在亚洲儿童中能够明显提高大便频率。其潜在机制可能是，Lactobacilli和Bifidobacteria等益生菌，能够产生短链脂肪酸，降低腔内pH值，从而促进了结肠蠕动，改变了大便频率。
六项随机试验中，益生菌、安慰剂或其他干预措施后大便频率对比
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是一种细菌感染，常见症状包括消化不良、上腹部疼痛或不适，已被证实是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的重要发病因子。
近年来，不少研究还提示Hp与胃肠道外其他系统的疾病也有关联，比如冠心病、高血压，儿童和孕妇的生长发育迟滞、缺铁性贫血和荨麻疹。
有关儿童感染了幽门螺杆菌，是否需要接受治疗以及如何治疗，知几未来研究院在过去的专题文章《幽门螺杆菌无法根除，补益生菌有用吗？》中回顾了近年来联合益生菌的Hp根除研究或共识。
总的来说，联合益生菌的Hp根除方案已经在大多数研究中得到证实，但由于各类研究中应用的益生菌种类、菌株、剂量、给药时间、疗程、合并方案不同，对于临床上是否需要联合益生菌进行Hp根除治疗，目前仍然难以得出结论或形成标准化方案，需要等待未来更多研究。
尤其是对于消化道疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素的患者，给予益生菌治疗时应慎重考虑。
点击上图跳转阅读《幽门螺杆菌无法根除，补益生菌有用吗？》
在益生菌治疗儿童幽门螺杆菌感染的方案中，比较值得大家注意的益生菌包括：
Lactobacilli：作为三联疗法的辅助药物，可以提高根除幽门螺杆菌的速度，并降低儿童治疗相关腹泻的总发生率。 S boulardii：11项随机对照试验（2200名参与者，其中330名儿童）表明，S boulardii可使幽门螺杆菌的根除率降低10%左右，减少根除治疗的不良影响。
现有证据表明，使用L reuteri DSM17938可防止纯母乳喂养婴儿在出生后第一个月出现反流（regurgitation）；在婴儿出生到3个月大时预防性使用L reuteri DSM17938可减少每天反流次数减少。这些改变与益生菌引起的胃快速排空有关。
结语
尽管益生菌产品在全球的市场规模已经超过370亿美元，商业化益生菌甚至在不同疾病中扮演了“万能菌”的角色。但回归现实，我们在将现有试验证据转化为商业和临床上的应用时，或许还只是一个蹒跚学步的孩童。
在益生菌应用于婴幼儿胃肠道疾病的干预和预防中，目前大多数研究还是集中在预防感染性、医院获得性和抗生素相关性腹泻、坏死性小肠结肠炎以及小儿绞痛中，其作用效果可能取决于益生菌的使用类型、给药方法、发病时间、剂量大小和治疗时间等多种因素。
因此，就是否应该将益生菌常规用于婴儿以预防急性肠胃炎、抗生素相关性腹泻或婴儿绞痛等疾病中，并没有形成真正广泛的共识。
从证据强度来说，已经获得强有力证据支持的只有：B lactis治疗急性肠胃炎，LGG和S boulardii治疗抗生素相关性腹泻，L reuteri DSM1793治疗小儿肠绞痛、反流和便秘。
此外，在新生儿时期，以降低继发性疾病风险为目的而进行的益生菌干预，在评估其临床适用性时还有一个无法回避的关键问题：这种干预是促进宿主防御系统的健康发展和维持，还是限制肠道微生物群的自然变异——我们还不得而知。
另一方面，疯狂的商业包装下，对于益生菌行业来说，却未必是一件好事，甚至还会给消费者和市场带去误导。关注益生菌应用的读者，或许还记得去年以来多项重磅研究直指盲目补充益生菌反而有害。
2018年顶级期刊《Cell》同日连发两篇重磅：在服用抗生素后使用益生菌，不仅没有重建肠道菌群的效果，还可能对人体有害。指明益生菌的补充，并不是百无禁忌的，而是一个相当特异化的、精密的调配过程。 今年5月，以色列魏茨曼（Weizmann）研究所的Eran Elinav团队于《nature medicine》在线发表了一篇题为《The pros, cons, and many unknowns of probiotics》的观点性长文，强调尽管大多数益生菌菌株的安全性都得到了监管部门的认可，但这种安全性评价更多是基于益生菌在食品中安全使用的历史，以及在临床中对益生菌有效性（而非安全性）的观察。即使在健康成人中拿到了”安全证书”，但对于一些特殊群体，如出生体重极低的婴幼儿，重症高危成人和婴儿患者，术后、住院或免疫受损（部分源于菌血症和真菌血症）患者，都有着未知的感染和/或发病风险。 ……
或许，只有回到扎实的科学和临床证据，真正摒弃行业偏见和商业赞助，深入菌株和生物学机制层面、个性化益生菌干预方法等，才是真的答案。
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[1]Perceval, C., Szajewska, H., Indrio, F., Weizman, Z., & Vandenplas, Y. (2019). Prophylactic use of probiotics for gastrointestinal disorders in children. The Lancet Child & Adolescent Health. doi:10.1016/s2352-4642(19)30182-8
[2]Probiotics: elixir or empty promise,The Lancet Gastroenterology & Hepatology(2019).DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30415-1
[3]第一财经.益生菌产业乱象：企业狂热，科学家谨慎
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