把瘦子的肠菌打给我，能不能减肥？| “人类的胖菌”第①篇
我们在这个系列里持续关注肠道菌群与肥胖症的相关进展
实验室小鼠具有食粪的特性。如果你没有及时把笼子打扫干净，它们有时就会吃屎——自己的，或者同伴的。
这种特性在很多动物身上都很常见，比如：狗、兔子和各类昆虫。虽然不卫生，但便便中确实存在许多营养物质，进化论认为这是动物权衡风险之后的结果。
华盛顿大学戈登实验室的研究生Vanessa Ridaura对此再熟悉不过。
当她把一胖一瘦的两只小鼠放入同笼饲养——“食粪症”可以让它们彼此轻易地交换微生物群，10天后，神奇的事情发生了：肥胖小鼠停止增重，且微生物群代谢特征（例如，丙酸盐和丁酸盐水平上升，盲肠单糖和双糖水平降低）逐渐与瘦鼠趋同。
研究人员发现，这与瘦鼠肠道菌群成员的入侵有关。
最成功的入侵者，来自于拟杆菌属（Bacteroidetes）的成员们——包括 Bacteroides cellulosilyticus, B. uniformis, B. vulgatus, B. thetaiotaomicron B. caccae, Alistipesputredinis 和 Parabacteroides merdae。此前的研究已经表明，拟杆菌丰度增高，是瘦人肠菌的典型特征。
但是，胖鼠的肠道微生物却没有显著影响到瘦鼠。
研究进一步发现，这种入侵与胖瘦表型的改变似乎依赖于饮食。因为，胖鼠成功瘦身的情况仅发生于低脂、高蔬果、高纤维饮食组，而非高脂、低蔬果、低纤维饮食组。
2013年9月，这项发现刊登于顶级科学期刊《Science》杂志。
研究名称：Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice
期刊：Science
发表时间：2013年9月
DOI:10.1126/science.1241214
戈登实验室的人源小鼠实验预示了一个让人兴奋的前景：肠道菌群参与肥胖症的代谢机制。那么，目前被认为转移肠道菌最有效的方式——粪菌移植（FMT），是否也可以用于代谢综合征的治疗？
在我们的文献检索中，FMT专门应用于调整BMI的案例非常有限。此前的FMT临床试验大多在复发性CDI患者中进行。这些病人因抗生素耐药问题、反复发作的艰难梭菌感染而尝试粪菌移植。从目前来看，BMI问题并非FMT主要的应用对象。
不过，鉴于小鼠和部分人体FMT试验显示的前景，我们确实观察到越来越多针对肥胖症和相关代谢紊乱的FMT临床项目正源源不断地立项，科学家们正在探讨的问题包括：
FMT是否可以改变患者的BMI？
是否可以改变患者的粪便微生物组成，改善代谢系统？
肥胖但健康供体的粪便，是否需要被严格排除？
……
在这篇文章中，我们尝试梳理关于FMT在治疗肥胖及其相关代谢紊乱的时间线和最新情况。
一、1名接受FMT的妇女出现新发肥胖，粪便供体是她体重超标的女儿
研究名称：Weight Gain After Fecal Microbiota Transplantation
期刊：Open Forum Infectious Diseases
发表时间：2015年2月
DOI: 10.1093/ofid/ofv004
一份2015年的病例报告显示，1名妇女在接受FMT手术后体重增加了30磅（14公斤）。
这名32岁的女性也是难治性的CDI患者。
据病人的要求，她16岁的女儿被选为粪便捐献者。在进行FMT时，她女儿虽然健康，但体重超标，约为140磅（BMI为26.4）。
FMT对这位患者复发性CDI的治疗是成功的，但她的BMI却莫名其妙地增加到33（此前为26）。并且，不管如何节食（甚至进行医学监督的液态蛋白质饮食），怎么努力锻炼，都仍然超重。
让人沮丧的是，她的增重甚至没有“刹车”的趋势，术后36个月，这名妇女的BMI涨到34.5。
这是首个明显由FMT引起的肥胖病例。
仅仅基于个例，我们很难阐明FMT供体与增重存在绝对的因果关系。
况且，患者在FMT术前还使用了三联抗生素疗法杀幽门螺杆菌。纽约大学的微生物学家马丁·布拉泽认为，这名妇女服用的抗生素也可能是罪魁祸首，因为这些药物可以通过消灭“好细菌”来引发肥胖。
基于这个案例，研究人员建议“使用BMI正常的健康FMT供体”。此前，来自肥胖供体的粪便并未被严格排除。
因为，“使用非理想的粪便供体，后果可能很严重”，“患者会倾向于使用家庭成员的粪便，因为他们认为这些来源更安全”，研究人员表示。
二、全球首个针对代谢健康肥胖人群的FMT实验
二、全球首个针对代谢健康肥胖人群的FMT实验
研究名称：Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Obesity: A Randomized, Placebo-Controlled Pilot Trial
期刊：Gastroenterology
发表时间：2019年5月
DOI: 10.1016/S0016-5085(19)37112-4
人源小鼠模型实验显示，肠道菌群可能是导致肥胖症的原因之一，且可能是由一种名为“GLP1”（胰高血糖素样肽1）的厌食肽介导的，我们已经知道，GLP1与饱腹感反射和体重的增减有关。
于是，来自瘦供体的粪便微生物群移植（FMT）在代谢综合征的治疗中显示出了前景。
然而，并不是所有胖人都有代谢问题，世界上真的存在“胖胖的健康”。
“在我们的诊所里，有些病人没有任何其他健康问题，但始终不能减肥。这是一个非常重要的群体，我们希望给予关注”，该研究的主要作者之一、波士顿布里格姆妇女医院的医学博士Jessica Allegretti说。
于是，他们进行了首个在代谢健康的肥胖人群（BMI≥35kg/㎡）中进行的FMT随机对照试验。
22名肥胖患者参与了这项研究。他们没有任何与肥胖相关的健康问题，包括糖尿病或肝病。在为期12周的实验中，一半受试者服用了含有瘦人供体粪便的胶囊，另一半服用了外观相同的安慰剂。
随后，研究人员在受试者的粪便样本中检测GLP1的变化，并比较体重的前后差异。结果，这两项结果并没有发生显著的不同。
然而，FMT受体出现了一些其他变化：在整个研究期间，FMT组的牛磺胆酸持续下降，粪便样本与瘦者供体的相似性增加，而安慰剂组中则没有观察到这些趋势。
“我们的研究试图了解肠道微生物群在代谢健康的肥胖人群中的作用，它开启了令人兴奋的第一步”，Allegretti博士在2019年消化疾病周上说，“这将有望在未来为更具针对性的治疗提供帮助”。
显然，此次的FMT实验并未导致志愿者们的腰围和体重出现下降，但这里不是终点。研究人员计划寻求对GLP1更敏感的措施，进一步的研究不同剂量的粪便，尝试进行更长时间的患者随访，以更好地了解微生物群在肥胖中的作用。
三、来自健康人的肠菌，改善了糖尿病人的胰岛素敏感，但并未导致减重
三、来自健康人的肠菌，改善了糖尿病人的胰岛素敏感，但并未导致减重
研究名称：Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome
期刊：Gastroenterology
发表时间：2012年10月
DOI: 10.1053/j.gastro.2012.06.031
研究名称：Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome
期刊：Gastroenterology
发表时间：2012年10月
DOI: 10.1053/j.gastro.2012.06.031
研究名称：Treating Obesity and Metabolic Syndrome with Fecal Microbiota Transplantation
期刊：Yale J Biol Med
发表时间：2016年9月
DOI: 2016;89(3): 383–388
2012年，《Gastroenterology》上一则被广泛引用的人类实验显示，健康供体的FMT虽然没有导致减重，但它成功改善了2型糖尿病患者的胰岛素敏感。
18名未经治疗的2型糖尿病男性患者被随机分组，9名志愿者接受BMI小于23的健康瘦者供体粪便，9名接受自体粪便移植。
术后6周，与对照组相比，受试者的胰岛素敏感性增加了。同时，产丁酸盐的肠道微生物群水平增加了2.5倍（丁酸盐可提高机体胰岛素敏感性），菌群多样性增加（与胰岛素抵抗的改善有关），粪便中的短链脂肪酸水平显著降低。
2016年《Yale J Biol Med》发表一则回顾性综述，认为经FMT治疗肥胖、改善代谢是“一种极具潜力的令人兴奋的疗法”，但目前还“缺乏对照随机试验”。
此外，尽管FMT能在术后24周内诱导受体微生物群的改变，但仍需进一步研究它是否能对患者的胰岛素敏感性或BMI产生长期影响。
四、迈阿密的15名CDI患者接受FMT后，平均BMI下降
研究名称：Changes in the Body Mass Index (BMI) of Patients Treated with Fecal Microbiota Transplant (FMT) for Recurrent C. Difficile Infection
期刊：Gastroenterology
发表时间：2017年4月
DOI: 10.1016/S0016-5085(17)32834-2
研究名称：Changes in the Body Mass Index (BMI) of Patients Treated with Fecal Microbiota Transplant (FMT) for Recurrent C. Difficile Infection
期刊：Gastroenterology
发表时间：2017年4月
DOI: 10.1016/S0016-5085(17)32834-2
研究者回顾了2014-2016年间，15名接受FMT治疗的CDI患者的BMI数据。
这些患者（9例女性，6例男性）在FMT前，均接受过万古霉素的治疗，他们的平均BMI为28.9（女性为30.4，男性为28.9），且他们没有接受减肥治疗，也没有在FMT后改变饮食。
根据研究，术后1-3个月，患者BMI的平均值从28.9降至27.4，这些数字存在统计学意义。分析表明，总体而言，BMI高于移植前平均水平的患者，甚至出现了更大幅度的减重：
本研究主要作者、迈阿密大学内科住院医师Valery Muenyi博士指出，FMT后的3-6六个月及9到12个月，观察对象的BMI都在下降。我们在术后6个月随访了10名患者，他们的平均BMI指数下降了1.5点。
关于FMT前后人体微生物组的数据仍在调查之中，“FMT对BMI的影响研究仍然处于早期阶段，我认为我们还需要更多的数字”，Muenyi博士说。
五、也有研究报告了相反的结论：来自肥胖供体的粪便并未导致CDI患者增重
研究名称：Stool Donor Body Mass Index Does Not Affect Recipient Weight After a Single Fecal Microbiota Transplantation for C. difficile Infection
期刊：Clin Gastroenterol Hepatol
发表时间：2018年8月
DOI: 10.1016/j.cgh.2017.12.007
研究名称：Stool Donor Body Mass Index Does Not Affect Recipient Weight After a Single Fecal Microbiota Transplantation for C. difficile Infection
期刊：Clin Gastroenterol Hepatol
发表时间：2018年8月
DOI: 10.1016/j.cgh.2017.12.007
在另一项观察性队列研究中，70名CDI患者接受了成功的FMT（口服胶囊或经结肠镜），其中：
25名患者从BMI正常（18-24.9）的供体获得粪便；
30名患者从超重（25-29.9）供体获得粪便；
15名患者从肥胖（≥30）供体获得粪便。
另有103名随机对照试验（RCT）参与者，66名接受正常供体粪便，37名接受超重供体粪便。
然而，分析并未发现这些组与组之间的BMI有什么显著差异。总的来说，所有患者在CDI期间BMI都下降；在FMT后BMI增加，但没有超过CDI前的体重水平：
FMT前的六个月体重减轻，在CDI患者中是很常见的情况。
但在FMT后的一年里，研究人员没有观察到这些患者的BMI在统计学上有显著的变化。有趣的是，研究人员注意到，从正常BMI供体获得粪便的患者在FMT后实际上增加了一点体重，而从肥胖供体获得粪便的患者BMI并没有增加。
也许单次的FMT并不能说明问题，也许是这些研究并未着眼于微生物的分析，Monika博士总体对FMT影响BMI的效果持消极的态度。“不管大便捐赠者的BMI是多少，单次FMT后体重增加或减少的可能性很小”，Monika说。
六、结语：FMT用于调整BMI的未知挑战
肠道微生物可通过多种方式改变，包括饮食、益生菌、益生元和肠道菌群移植。
FMT作为一种有着悠久历史的疗法，在4世纪就首次被记录用于治疗严重腹泻。因多项研究表明，90%的FMT比传统抗生素疗法更有效，“菌群移植”已在2013年进入了CDI的临床诊疗指南。
虽然，目前只有复发性CDI被FDA批准用于FMT治疗而无需试验性新药（IND）批准，但FMT的诸多其他潜在适应症也正在临床研究中全面开花，其中就包括肥胖症及其相关的代谢紊乱。
虽然小鼠模型和部分人类实验已展示出FMT在影响BMI方面的前景，但显然这个方向的研究数据还难以充分说明什么问题：一些人的BMI降低了，一些人上升，一些人并未出现什么变化。
而且，这些实验普遍缺乏长期的随访，缺乏微生物组数据，缺乏充分的不良反应报告，志愿者大多也只接受过单次的FMT。
当然，科学家们并没有止步不前，肥胖症和它相关的代谢疾病本身是一个非常复杂的话题，人们对FMT的兴趣也正在激增。我们都期待着有一天可以生产出一种神奇药丸，它可以帮助调节我们的体重，而不必努力地调整饮食和锻炼。
未来，我们还有许多谜题待解：
究竟多少粪便剂量才会产生效果？
单次FMT还是多次？
FMT对于BMI的调整，是否存在特异性人群？
除了FMT，是否还需要其他联合减重方案？
……
不过，在此之前，我们最好仍然保持健康的饮食比例，多摄入水果和绿叶蔬菜（它们能喂养你的好微生物），并维持好的运动习惯。
虽然微生物群为我们为什么患上某些疾病提供了许多很好的解释，但对于使用FMT改变体重指数的研究，我们仍在冰山一角中摸索。
封面图源 modernclinician
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