全身震动可逆转糖尿病；外科手术与大脑退化有关 | 知几研究速递Vol.24

01

柳叶刀重磅综述：粪便微生物群移植的应用进展和新出现的治疗适应症

研究名称：The evolution of the use of faecal microbiota transplantationand emerging therapeutic indications

期刊：Lancet

发表时间：2019年8月

IF：59.102

DOI:10.1016/S0140-6736(19)31266-8

随着微生物基因组测序技术的发展，有关微生物群在健康和疾病中的起到的作用也逐步被揭示。微生物多样性、稳定性和主要功能的冗余度已被确定为健康状态的关键标志，而肠道微生物群失调则与多种疾病有关。近十年来，通过粪便微生物移植（FMT）来改善微生物失调的治疗方法在世界各地兴起。

2019年8月，顶级医学期刊《柳叶刀》回顾了粪菌移植迄今为止的应用进展，以及将其推广到艰难梭菌感染治疗以外的适应症中所面临的困局和可能。

02

Nature Medicine：芯片眼——未来器官替代品，药物测试新平台

研究名称：Multiscale reverse engineering of the human ocular surface

期刊：Nature Medicine

发表时间：2019年8月

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0531-2

随着智能手机、电脑的普遍使用，越来越多的人每天都可能在屏幕前呆上8小时或更长时间，这可能导致眼睛疲劳或干涩，甚至患上干眼症（DED）——干眼病患者泪膜蒸发的速度也比健康人更快，很容易出现炎症和刺激。

自2010年以来，干眼症相关临床药物试验超过200例，但几乎以失败告终，只有两种药物拿到了FDA的批准。其中一个重要原因就是人眼结构复杂，难以进行病理生理学建模。

2019年8月，来自宾夕法尼亚大学的Dan Huh团队成功制造了一种人眼复制品——能够模拟眨眼的机械眼睑。

这一模型可以在活体上测试，拥有包括复制人类眼睛表面多尺度结构组织、生物表型和动态调节环境稳态的特殊能力，已经用于治疗干眼症的实验性药物的测试中。该研究展现了芯片眼作为器官替代品的准确性，并展示了它作为药物测试平台的实用性。

图1:上图为眼球芯片被连接到一个以明胶为基础的电动眼睑上。在干眼症模型中，复制眨眼是其中关键，因为眨眼会将眼泪扩散到角膜表面。黄色部分为角膜细胞，红色部分为结膜细胞

图片来源：University of Pennsylvania

“从工程学的角度来看，我们发现模仿人类眨眼的动态环境的可能性很有趣。眨眼的作用是传播眼泪，并产生一层薄膜，使眼睛表面保持水分。它也有助于形成一个光传输的光滑折射表面。这也是我们想要在设备中再现的眼球表面的关键”，Huh教授指出，“一开始，我们认为干眼病模型非常简单。但事实证明，干眼症的亚型繁多，是一种极其复杂的多因素疾病。不过，所有干眼病亚型拥有共同的两种核心机制：一是水从泪膜中蒸发，盐的浓度急剧增加，会导致眼泪的高渗透压；二是随着泪液蒸发的增加，泪膜会更快地变薄或破裂，也就是泪膜的不稳定性”。

在芯片上制造一个眨眼的眼睛的过程，除了推动了科学家对眼睛本身的理解，也为了解机械在生物学中的作用提供了洞见。基于这一芯片眼模型，研究人员在进行相关临床药物测试时，也有了更多发现；比如一款被用于降低摩擦的药物此次就展现了抑制眼部表面炎症的能力。

Huh的实验室一直专注于制造芯片上的器官。例如，今年5月有关宇航员疾病的研究中采用的肺和骨髓替代物就是由他们制造的。“虽然我们刚刚演示了概念验证，但我希望我们的芯片眼平台能进一步发展，除了用于药物筛选之外，未来还能用于多种应用，比如隐形眼镜测试和眼科手术。”

03

全身震动可抗击炎症，改善微生物组代谢，或可为糖尿病治疗带去变革

研究名称：Whole Body Vibration-Induced Omental Macrophage Polarization and Fecal Microbiome Modification in a Murine Model

期刊：International Journal of Molecular Sciences

发表时间：2019年8月

IF：4.183

DOI:10.3390/ijms20133125

2019年8月，刊发在《International Journal of Molecular Sciences》上一则研究首次发现，通过全身振动（Whole body vibration,WBV）来模拟运动，能够促进巨噬细胞极化、改善微生物群代谢，从而带来产生抗炎、逆转葡萄糖耐受不良和肝脂肪变性的效果。

未来或将为包括糖尿病、肥胖在内的多种疾病，带去更加低廉高效的方式预防和治疗方式。

该研究的主要结果包括：

1. WBV可引起巨噬细胞从M1向M2极化，使得促炎细胞因子减少，而抗炎细胞因子增多。
2. 雄性小鼠在接受6周WBV治疗后（每天20分钟，每周5天）后，微生物的组成和多样性发生了显著变化。

3. 一种叫做Alistipes的厌氧菌增加了17倍。Alistipes是一种能产生短链脂肪酸的菌种，可以降低肠道炎症，提高葡萄糖的利用。

图2:WBV治疗后β多样性的改变

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在免疫反应的激活和调控中起着至关重要的作用。根据表型和功能不同，巨噬细胞可分为促炎M1型和抗炎M2型，其主要调控机制包括吞噬作用、抗原呈递和产生细胞因子。

04

斑马鱼模型揭示肠上皮细胞分层机制

研究名称：Epithelial Delamination is Protective During Pharmaceutical-Induced Enteropathy

期刊：PNAS

发表时间：2019年8月

IF：9.580

DOI:10.1073/pnas.1902596116

肠上皮细胞分层（IEC）常见于药物诱导的肠损伤中，但其生理功能和潜在机制尚不清楚2019年8月，来自杜克大学的研究团队利用人体药物Glafenine在斑马鱼中模拟了这一分层过程，发现肠上皮细胞分层或许是肠道进化出的特有的自我保护机制。

研究人员观察到，在20种药物中，只有Glafenine会触发肠上皮细胞分层——药物使用后，斑马鱼多达四分之一的肠上皮细胞在一夜之间通过分层这一过程脱落。

进一步研究发现，Glafenine诱导的IEC分层由未折叠蛋白反应介导，可促进菌群定植，导致肠道环境和微生物群发生变化。

但经过多次实验和对Glafenine化学性质的详细分析后，研究人员发现Glafenine的毒性不是由NSAID活性引起的，而是由多药耐药射流泵的靶外抑制引起的。这一发现表明，IEC分层其实是药物诱导的肠病的保护性反应。

图3:Glafenine改变了肠道环境和微生物群

05

BMJ：大型外科手术和大脑认知功能小幅降低有关

研究名称：Association between major surgical admissions and the cognitive trajectory: 19 year follow-up of Whitehall II cohort study

期刊：BMJ

发表时间：2019年8月

IF：27.604

DOI:10.1136/bmj.l4466

过去，很少有研究关注大型手术对认知能力下降的潜在影响，且大多数研究都依赖于术前对认知功能的单一评估，而没有对认知能力进行长时间追踪。

2019年8月7日，《BMJ》上一项研究指出，大型外科手术与认知功能的长期小幅下降有关——在考虑了与年龄相关等影响因素后，手术相关的认知平均下降相当于4个月（0.35年）。该结果来自于7532名英国公务员的健康数据，他们在1997年-2016年间，共接受了5次认知评估。

图4:入院前后认知轨迹变化

该研究主要结果包括：

1. 在7532名参与者中，4954人没有因重大手术住院，但1250人因身体原因住院613人，因这两个原因住院715人。
2. 在考虑了与年龄相关的认知能力下降后，大型外科手术与认知能力下降相关的小幅度额外下降平均约4个月（0.35年）。

3. 在接受外科手术的病人中，有5.5%的人出现了严重的认知能力下降，在接受医疗条件治疗的病人中，有12.7%的人出现了认知能力下降，而在没有接受过大规模住院治疗的病人中，这一比例仅为2.5%。

研究人员也强调，这是一项观察性研究，因此无法就因果关系得出确切的结论。更重要的是，没有关于麻醉类型的信息可用，因而也无法评估其对于认知长期变化的影响。

本周Headline回顾

06

Cell重磅：肿瘤内四种细菌可预测胰腺癌病情及患者生存，肠道菌可调节肿瘤的免疫抑制和生长

研究名称：Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence PancreaticCancerOutcomes

期刊：Cell

发表时间：2019年8月8日

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.008

2019年8月8日，国际顶尖期刊《Cell》上一则研究发现，肿瘤微生物与胰腺导管腺癌病情发展有关，会影响胰腺导管腺癌病人的生存时间及生存质量；通过肿瘤微生物群特征，可以预测患者的长期存活情况。

值得注意的是，该研究也提示，肿瘤微生物组受肠道微生物组影响，而粪便微生物移植，可以对肿瘤的免疫抑制和生长进行调节。

此前，胰腺导管腺癌发病率和死亡率几乎相当，五年生存率不到5%，被称作是“医学史上最顽固的堡垒”——绝大多数胰腺导管腺癌患者从发病那一刻起，几乎难逃五年内死亡的命运。

点击上图，可获取更多关于该研究的内容

07

Cell Host & Microbe“药物微生物组学”特刊

研究名称：Precision Medicine Goes Microscopic: Engineering the Microbiome to Improve Drug Outcomes

期刊：Cell Host & Microbe

发表时间：2019年7月

IF：15.753

DOI:10.1016/j.chom.2019.06.011

为什么相同的药，对一个病人有效，对另一个病人却无效，甚至可以导致严重的副作用？答案可能是复杂的。

2019年7月，《Cell Host & Microbe》推出“药物微生物组学”特刊。通过一系列的研究和评论文章，集中描述了微生物与药物之间错综复杂的斗争，同时提供了一些前瞻性思考，并总结了4类精确控制肠道菌群的策略：

1. 抑制肠道细菌酶进行的代谢活动；

2. 去除特定的细菌种类或菌株；

3. 将工程菌株引入或植入肠道；

4. 直接对胃肠道内的细菌细胞进行基因编辑。

图6. 药物代谢：从案例研究到系统分析

点击上图，可获取更多关于该研究的内容

08

知几特写 | 短链脂肪酸如何影响宿主的情绪、认知和行为？

随着近年来科学家们对微生物群-肠-脑轴（MGB）的探索深入，它在抑郁症、自闭症、帕金森氏症等疾病中所起的作用也被逐一揭示。大量研究表明，肠道微生物组成的变化会影响神经系统，而移植肠道菌群也可以转移微生物行为或生理表型。 

其中，短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物代谢产物，能够直接或间接参与微生物群-肠-脑轴的交流；加之，短链脂肪酸具有的神经活性，也能够参与其他肠脑信号通路，进而对免疫和内分泌系统产生更广泛的影响，颇受学界关注。

因此，知几未来研究院回顾了近年来有关短链脂肪酸介导微生物群-肠-脑轴的高分研究，和大家一起来探讨短链脂肪酸在心理和神经疾病的发生和发展中起着怎样的作用，相关的微生物干预疗法又有着怎样的效果。

图7:短链脂肪酸细胞信号通路

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09

知几产业研究 | 成立7年，估值6亿，人体微生态明星企业uBiome背后的丑闻与风波

uBiome是人体微生态领域标杆式的创业企业，业内人士认为它的发展轨迹一定程度上代表着行业的前进速度，但近期的一系列风波，着实打击了投资者对整个行业的信心。

但事实上，它早已不是新闻通稿里那个科学积极的初创企业，反而更像是一家屡陷骗保、违法、裁员丑闻的创业公司。自2019年以来，uBiome一直在丑闻漩涡中无法自拔：继1月裁员后，4月，FBI突击调查了他们的总部。此后，uBiome的面纱逐步被揭开，骗保、裁员一半、开除高管、曝光创始人恋情……

这家公司，恐怕难以担当行业风向的重任。

点击上图，可获取更多关于uBiome的更详细报道

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日前，知几未来研究院发布了最新的《中国孤独症患者全景报告》，我们在原有孤独症报告的基础上，新加入最近一年来多个大刊关于孤独症谱系障碍的新研究，并整合了一个更新、更易读、更全面的版本。

同时，期刊内对每篇文献的研究对象、入组标准、实验方法、检测方法、研究结果都单独做了提取，方便医生和科研人员参考。

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