短链脂肪酸的模拟人生：如何影响宿主的情绪、认知和行为？
随着近年来科学家们对微生物群-肠-脑轴（MGB）的探索深入，它在抑郁症、自闭症、帕金森氏症等疾病中所起的作用也被逐一揭示。大量研究表明，肠道微生物组成的变化会影响神经系统，而移植肠道菌群也可以转移微生物行为或生理表型。
微生物群-肠-脑轴的研究始于2004年，当时研究人员发现无菌小鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）对压力的反应比有菌小鼠要强烈的多。
发展至今，微生物群-肠-脑轴相关的研究已经囊括了中枢神经系统、中枢内分泌系统及中枢免疫系统。例如，近年来大量研究所涉及的到的肠道微生物、HPA、自主神经系统中的交感神经系统、副交感神经系统（迷走神经）、肠神经系统都属于这个范畴。
图1:肠道微生物-中枢神经系统-外围免疫系统相互作用示意图
其中，短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物代谢产物，能够直接或间接参与微生物群-肠-脑轴的交流；加之，短链脂肪酸具有的神经活性，也能够参与其他肠脑信号通路，进而对免疫和内分泌系统产生更广泛的影响，颇受学界关注。
因此，知几未来研究院回顾了近年来有关短链脂肪酸介导微生物群-肠-脑轴的高分研究，和大家一起来探讨短链脂肪酸在心理和神经疾病的发生和发展中起着怎样的作用，相关的微生物干预疗法又有着怎样的效果。
我们先来认识一下今天的主角👇
什么是短链脂肪酸？
短链脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFAs)是一类由厌氧细菌或酵母菌所产生的饱和脂肪酸，人体内最多最常见的短链脂肪酸有三种：乙酸、丙酸、丁酸。
SCFAs的主要产生部位是结肠，而它的种类和数量则主要取决于肠道内菌群组成、消化时间（在肠道运转的时间）、宿主-微生物代谢通量以及宿主食物中的纤维含量。
表2:常见短链脂肪酸及其代谢菌种
这一点，和风靡全球的游戏《模拟人生》其实有点类似，玩家创造叫做Sims的模拟人物，修建房屋，为他创造适宜的生活环境、规划一个完满的人生，而他的情绪、期望和境遇也会影响你的行为和下一步决策。
在人体中，短链脂肪酸就扮演了Sims的角色，而肠道就是那所房子，我们的每一次行为都会改变房屋内的环境，进而影响到体内短链脂肪酸的代谢，而这些改变最终又会通过微生物群-肠-脑轴反过来牵制或影响我们的情绪、思想，甚至是行为。
人体如何代谢短链脂肪酸？
短链脂肪酸在被结肠细胞吸收之后，会进入线粒体的三羧酸循环中，为细胞产生 ATP 和能量。其中，乙酸、丙酸和丁酸都可以作为肝细胞的能量底物；而乙酸盐还参与了胆固醇和脂肪酸的合成。
值得一提的是，短链脂肪酸可以通过血脑屏障（BBB）——一种天然存在于血管和大脑之间、能够阻止某些物质由血液进入大脑的“保护装置”。研究显示，给小鼠静脉注射乙酸酯后，小鼠大脑立即可吸收约3%的乙酸酯；如果是结肠注射，那么20分钟后，大脑就可以吸收约2%。
图3:血脑屏障示意图。血脑屏障由中枢神经系统的微血管壁与周围的神经胶质膜所组成，中间深红色区域为血管，浅红色部分为内皮细胞，蓝色部分为星形胶质细胞，黄色为周细胞，灰色区域为神经及脑组织
短链脂肪酸如何参与和影响脑-肠轴调控？
目前短链脂肪酸对脑-肠轴的影响的相关研究主要是基于动物试验，缺乏人类试验证据。其调控和影响主要包括以下几个方面：
1）与SCFA 受体相互作用
目前研究最多的的SCFA 受体有两种：GPR43和 GPR41，后来被分别命名为游离脂肪酸受体2（FFAR2）和游离脂肪酸受体3（FFAR3），可以与甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐结合。
FFAR2主要在肠内分泌L细胞、血管系统和免疫细胞（包括淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞）中表达；FFAR3则是在结肠、肾脏、交感神经系统和血管中表达，特别是在颈上神经节中表达量极高。
其中，丙酸可以通过FFAR3作用于周围和中枢神经系统，诱导的肠道葡萄糖生成，是短链脂肪酸影响中枢神经系统的直接证据。这一点也与已知的丁酸增加肠内葡萄糖的生成路径截然不同——丁酸是直接促使肠道葡萄糖生成基因G6PC 和 PCK1增加。
图4:短链脂肪酸细胞信号通路
2）抑制组蛋白脱乙酰酶
组蛋白脱乙酰酶能够直接调控DNA的表达，已被证实与大脑发育及包括抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症和成瘾在内的一系列神经精神疾病直接相关。
而细胞内的丁酸盐、丙酸盐以及乙酸酯能抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，促进组蛋白的超乙酰化。对啮齿动物的临床前研究也表明，抑制组蛋白脱乙酰酶能够在恐惧、焦虑和创伤中起到增强认知的作用，未来或可与心理治疗结合使用，对疾病进行长期治疗，并预防复发。
小鼠研究表明，通过腹腔注射丁酸钠（100mg / kg / 天，连续10天）可改善自闭症小鼠的社会功能障碍，且不会带来与运动和焦虑相关的不良影响。另一项研究则提示了不同浓度的短链脂肪酸或将带来不同的结果——高剂量丁酸钠（1.2g / kg）丁酸钠可促进血浆应激标志物皮质酮、促肾上腺皮质激素（ACTH）和葡萄糖水平增加，而低剂量（200 mg/kg）仅能轻微增加促肾上腺皮质激素水平。
值得注意的是，现有的这些动物研究中，丁酸通常是在超生理浓度下给予的。因而对于丁酸和其他短链脂肪酸是如何影响大脑的具体机制，以及利用短链脂肪酸对抑制组蛋白脱乙酰酶的需要的合理剂量及潜在反应，都还有待进一步研究。
图5:短链脂肪酸从膳食纤维进入全身代谢的路径示意图
3）直接或间接影响免疫通路
在《一文读懂肠道菌在炎症性肠病发病、治疗、预防和管理中的作用》中，我们给大家介绍过肠道菌对肠道的三层保护：肠道微生物群以及肠上皮内的粘液和细胞组成的物理屏障、肠道分泌物构成的化学屏障、体液免疫参与的第三层守护。
而短链脂肪酸能直接作用于肠道屏障保护作用，影响我们的免疫系统。
例如，丁酸盐能够通过激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）或降低claudin 2的表达，来改变紧密连接蛋白的表达，从而达到增强肠道屏障功能、降低肠道炎症的效果，以此就能够帮助我们保持肠道的完整性。
图6:短链脂肪酸调节大脑功能的潜在通路
又如，短链脂肪酸能够直接促进包括中性粒细胞、树突状细胞(DCs)、巨噬细胞和单核细胞以及T细胞在内的免疫细胞的分化、募集和活化。具体来说，包括激活细胞中的FFAR2来影响中性粒细胞产生趋化因子；抑制单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的成熟，改变它们捕获抗原的能力；通过促进TH1细胞和TH17细胞生成直接影响T细胞，抑制DC成熟和调节免疫介质间接调节T细胞分化等多种路径。在无菌小鼠中，也能观察到由于小胶质细胞缺陷而导致的先天免疫反应。
这也意味着，经由免疫细胞在系统循中的功能，短链脂肪酸可以直接影响全身炎症的发生；这一点对于脑免疫及调控神经性炎症来说，意义重大，甚至可能影响大脑和神经元的功能。
比如，口服丁酸和丙酸已被证实可以促进小鼠外周血淋巴细胞的正常生成。又如，小鼠在接受抗生素治疗后，海马神经功能和记忆保留会出现下降，而重建肠道微生物群，可以影响LY6Chi单核细胞数量，进而抵消大脑功能层面的改变。
不过，目前利用短链脂肪酸调控人类全身炎症的研究还比较少，从小鼠到人体研究，还有很长一段路。在29项补充益生菌和26项研究补充益生菌和益生元混合物对全身炎症的影响的研究中，尽管48%益生菌补充案例和53%的益生菌和益生元混合物补充案例中，都观察到了炎症标志物降低，但只有5项研究考量了短链脂肪酸水平的前后变化。
4）调控内分泌路径
现有证据表明，在人类中补充可发酵多糖，能够促使结肠中的短链脂肪酸激活G蛋白偶联受体（GPCRs），从而促进肠道激素如胰高血糖素样肽1（GLP1）和PYY的分泌。同时，这一过程又能通过系统循环或迷走神经传入，反过来影响我们的食欲和食物摄入。
比如，GLP1能够影响我们在看到食物（或食物图片）时，大脑相应区域的反应；此外，GLP1也在学习和记忆功能中扮演着重要角色。想一想，有的人可能轻易地被食物图片勾起馋虫或是回忆，而有的人不会，答案或许就在于此。
另一项研究则提示，食用菊酯丙酸酯可以促进结肠丙酸酯增加，同样能够改变大脑对于食物的预期和反应，包括对高热量食物图片的主观吸引力下降，以及随意用餐时能量摄入减少。
其他能够影响大脑功能且受短链脂肪酸影响的激素还有瘦素、胃饥饿素和胰岛素，但这些研究都比较少，相应的调控机制都尚不明朗。
具体来说，瘦素是一种厌食性激素，所有短链脂肪酸都能调节瘦素的产生，瘦素信号的中断与阿兹海默病、抑郁症、躁郁症和精神分裂症有关。胃饥饿素是产生食欲的主要激素，也与学习和记忆功能有关，并参与应激、抑郁和焦虑的调节，研究表明，在瘦人和肥胖人群中，摄入菊粉增加了血清短链脂肪酸水平，能够降低胃饥饿素水平。胰岛素大家都不陌生，是维持人体血糖平稳的关键，大量研究表明，胰岛素和大脑认知功能、情绪和心理应激作用有关；有人体研究表明，补充抗性淀粉（30g/天，连续4周）可以增加体内的短链脂肪酸，提高全身和肌肉胰岛素敏感性。
图7:抗性淀粉的来源。抗性淀粉指在健康人体小肠中不能被消化，但却可在大肠中被微生物分解的淀粉及其降解产物
图片来源：爱幼妈妈
5）影响迷走神经
迷走神经是人的脑神经中最长和分布范围最广的一组神经，支配着呼吸系统、心脏等器官的感觉、运动和腺体的分泌，以及几乎所有的消化道。
研究显示，短链脂肪酸可以直接激活迷走神经传入。2018年，一项研究发现，分别向小鼠腹腔注射乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐（6 mmol/kg）后，小鼠的食物摄取量会得到抑制，抑制作用最强的是丁酸盐，其次是丙酸盐和乙酸盐；而切断迷走神经，可以减弱这种抑制作用。短链脂肪酸对迷走神经食欲抑制的作用可能是由FFAR3介导。
6）其他体液途径
一些研究提示，与正常小鼠相比，无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，而采用丁酸盐处理，可以使血脑屏障通透性降低到与肠道菌群正常的小鼠相当的水平。
丙酸同样能够保护血脑屏障的完整性。体外试验表明，当人脑微血管内皮细胞(hCMEC / D3暴露于1μM的丙酸24小时，即可抑制部分与微生物感染相关的非特异性炎症反应的通路。
短链脂肪酸的这些保护作用可能与进入中枢神经系统短链脂肪酸具有神经活性特性有关。在小鼠中，通过血脑屏障摄取的乙酸盐改变了下丘脑中的神经递质谷氨酸、谷氨酰胺和 GABA 的水平，并增加了厌食性神经肽表达。丙酸则诱导嗜铬细胞瘤细胞中色氨酸羟化酶（tryptophan 5hydroxylase 1）的表达，色氨酸羟化酶是参与合成血清素的酶——血清素是一种有助于振奋心情、防止情绪低落或抑郁的重要大脑化学成分。此外，丙酸和丁酸还诱导酪氨酸羟化酶基因转录，进而影响到多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素生物合成。
短链脂肪酸与常见的心理及精神疾病：帕金森病、阿尔茨海默氏症、自闭症、抑郁症
尽管短链脂肪酸在微生物群-肠-脑轴（MGB）有着潜在的关键作用，但目前将短链脂肪酸和心理及精神疾病直接联系起来的因果研究还相对较少，且存在异质性，结果并不一致，甚至相互矛盾。
我们以疾病为维度，为大家梳理一下现有的代表性研究证据：
1）帕金森氏症
帕金森病患者粪便中产短链脂肪酸的菌群丰度低于浓度低于健康对照组 ，粪便短链脂肪酸浓度也低于健康对照组。 在帕金森病动物模型中，丁酸盐可以改善运动障碍和多巴胺缺乏症。 澳大利亚一项前瞻性研究表明，地中海饮食型神经退行疾病干预饮食（MIND）与12年内认知障碍的发生率降低有关。 在一个帕金森氏症小鼠模型中，口服短链脂肪酸混合物促进了遗传易感小鼠的神经炎症和运动障碍，加剧帕金森氏症相关症状。
2）阿尔茨海默症
通过组蛋白脱乙酰酶抑制作用，可以恢复了老年痴呆症小鼠模型的记忆功能，并增加了与关联学习相关的基因的表达。 戊酸、丁酸和丙酸通过干扰蛋白质之间的相互作用的β-淀粉样蛋白产生，可以破坏其组装成神经毒性低聚物这一过程，避免其引发阿尔兹海默症。
3）自闭症
短链脂肪酸在自闭症中的作用也是有争议的。
患有自闭症的儿童粪便中短链脂肪酸水平低于健康对照组，然而，自闭症患儿粪便短链脂肪酸水平的改变可能与纤维摄入、肠道微生物群组成的改变或肠道传输时间的变异等多种因素有关。 用短链脂肪酸（主要是丙酸盐）治疗啮齿类动物，通过不同的给药方法（脑室内、腹腔内、皮下和口腔），均可诱导类似自闭症的行为和大脑的改变。 中国一项小型自闭症儿童的肠道菌群研究发现，自闭症患者粪便中乙酸和丁酸盐水平较低，产丁酸菌群（疣微菌科、真杆菌属、毛螺菌科和Erysipelotrichaceae）丰度下降；而戊酸相关细菌（酸杆菌门）丰度增加，戊酸水平较高。
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4）抑郁症
抑郁症患者粪便短链脂肪酸水平低于健康对照组。 将抑郁症患者的粪便微生物群移植到无菌大鼠中，可以传播焦虑样行为，但其粪便短链脂肪酸水平高于接受健康对照组大鼠的粪便短链脂肪酸水平。 粪便中的丁酸水平与儿童的情绪问题相关。 在躁狂症动物模型中，丁酸钠逆转了大鼠前额皮质、海马、纹状体和杏仁核的行为亢进和线粒体呼吸链复合丛的低活性，并逆转了大鼠的类抑郁和类躁狂行为。 在用抗生素处理的无菌小鼠中，给予短链脂肪酸使其对可卡因的奖赏反应正常化，影响与成瘾相关的行为。
此外，与丁酸盐相关的微生物群变化也与神经炎症的变化有关。
如何获取短链脂肪酸？给普通人的建议
如前面章节我们所提到的，短链脂肪酸的获取可以通过补充活的益生菌或是引入相关益生元两种方式来进行。
研究中采用的方式有直接口服、静脉注射、灌肠或使用酯化纤维；但对于大多数人来说，饮食是影响肠道健康及其微生物组成的最重要因素之一，也是最易付诸于实践的调整方式。
图8:地中海饮食金字塔
图片来源：爱幼妈妈
例如，地中海饮食包含有大量的新鲜蔬果（植物性食物），其中所富含的膳食纤维等成分可以被有益菌所利用，经其代谢转变成短链脂肪酸。有充分的证据表明，使用益生菌和益生元，或坚持地中海饮食可增加结肠短链脂肪酸的水平，进而对心理功能的产生积极影响。
此外，以地中海饮食为基础的干预，也被证实可以间接增加精神分裂症患者的短链脂肪酸，被认为与改善免疫，减少与疾病相关的心血管死亡相关。
有关地中海饮食和短链脂肪酸的研究，知几未来研究院分享，大家也可以通过下面的链接进行回顾。
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结语
随着有关短链脂肪酸在微生物群-肠-脑轴（MGB）有着潜在的关键作用的研究增多，我们对于短链脂肪酸也有了越来越深的了解。
然而，不可忽视的是，目前大多数相关研究都是围绕粪便中的短链脂肪酸， 粪便中的短链脂肪酸提供的是关于未被吸收的短链脂肪酸的信息，并不能反映产地产生率（situ production rates）、吸收、以及和其他生物相关分子或细胞类型相互作用的准确信息。这也阻碍了我们进一步理解短链脂肪酸，尤其是它在对心理和精神类疾病中起到的生物学功能和影响。
2017年，一项研究利用同位素技术对健康人群中结肠源性短链脂肪酸的的系统利用能力和代谢进行了定量研究。结果显示，在体循环中，平均有36% 的乙酸盐、9% 的丙酸盐和2% 的丁酸盐可被回收。
然而，对循环的短链脂肪酸还是不足以支撑有关短链脂肪酸在神经精神疾病中的作用的深入探索。当前，在微生物群-肠-脑轴的研究中，我们面临且必须克服的两个首要挑战是：对人体微生物群和胃肠道进行充分的建模，来模拟症状或表型。
对于人类而言，膳食纤维摄入量、微生物群组成和肠道传输时间等多种因素都可能影响短链脂肪酸的产生，同时，在胃肠道不同部位，短链脂肪酸的吸收率也有所不同，这也间接影响了与短链脂肪酸相关的生理过程。
而包括益生菌、益生元和饮食在内的影响因素可以通过各种肠脑信号通路，进而对大脑功能产生一定的影响和改变，这意味着通过微生物干预疗法改善和治疗心理和精神类疾病或许是可行的，但从动物模型到人类的应用和转化，还需要更深入的研究。