胃旁路手术（缩胃手术）为什么可以减重？答案也在肠道菌。
Shelley Reading是一名母亲、妻子和护士。她从20多岁的时候开始长胖，且被诊断出患有多囊卵巢综合症和糖尿病。在最重的时候，身高1.5m的Shelley达250斤。“我的生活就是坐在沙发上、看电视，看世界从我眼前经过，而我几乎不能走路，也不能参与其中”。所有的减肥方法都不奏效。她知道高血压、高胆固醇和其他健康问题会随之而来。为了改变，Shelley接受了减重手术。很快，Shelley经历了一种新鲜的感觉：饱腹感。手术后18个月，她瘦了108斤。Shelley Reading减重前后对比。图源：Cleveland Clinic自1954年，Kremen等人报告了人类的第一例减肥外科手术后，减重手术在之后的几十年中，变得更加多样、安全，创口也更小了。这类手术，主要通过两个方面来发挥作用。一是限制胃容积，也就是利用手术减少胃的容纳空间；二是减少营养吸收，通过重新构建消化路径，切除或者绕开小肠的一部分。目前可以实现这种作用的减肥手术，有4种类型：
腹腔镜可调节胃束带术（LAGB）：Laparoscopic adjustable gastric banding
胃旁路手术（RYGB）：Roux-en-Y gastric bypass
袖状胃切除术（VSG）：Vertical sleeve gastrectomy
胆胰分流并十二指肠转位术：Duodenal switch with biliopancreatic diversion
然而，人们总是将手术当成是减肥的最后选择。执业护理师Amy Laktash认为，这是对减肥手术的严重误解，因为它同样可以改善许多肥胖相关问题。事实上，早在减重手术应用早期，医生们已经注意到患者术后新陈代谢的迅速改善：通常，他们的血糖水平会在一周左右恢复正常。1987年，一项关于397个接受胃旁路手术的病态肥胖患者的研究报告称：“尽管患者仍然明显患有病态肥胖，但我们对改善的速度感到惊讶。”“很多人甚至可以在出院前就停用胰岛素”，克利夫兰减肥代谢研究所所长Phil Schauer说。2012年，两项发表于《新英格兰医学杂志》的研究报告称：从长期来看，肥胖和超重患者在减肥手术后的2型糖尿病改善，比标准治疗效果更好。这些变化不能仅仅通过“胃部缩小”来机械解释。显然，手术引发的其他因素也在发挥作用。几十年来，备受科学家们关注的潜在机制集中于：手术改变的肠道细菌、胆汁酸、激素分泌和组织生长的全面变化。知几未来研究院已在“人类的胖菌”系列第一篇：《把瘦子的肠菌打给我，能不能减肥？》中，探讨了粪菌移植（FMT）用于减轻BMI和相关肥胖并发症的研究。本系列的第二篇，我们将聚焦肠道菌群在缩胃手术中的关键作用。
2009年，美国国家科学院院刊《PNAS》首次报告了接受胃旁路手术后，人类患者肠道微生物群发生的显著变化。来自坦佩亚利桑那州立大学的Rosa Krajmalnik Brown和她的同事对3名接受RYGB的患者粪便细菌基因进行了测序。他们发现，与肥胖和正常体重的对照组相比，他们肠道中的厚壁菌Firmicutes减少，γ-变形杆菌Gamma proteobacteria过度增加。“即使样本量很小，我们也能获得统计上的显著差异，因为微生物群的变化非常剧烈”，Brown说。
在胃旁路手术中，医生会在胃的顶部创建一个“胃袋”。这个袋子只有一个鸡蛋大小，以此限制病人的食物摄入量。食物从袋中直接流入Roux肢体，绕过大部分胃。剩余的胃继续产生消化液，流入胆汁分泌的肢体，再附着在Roux肢体下方。这些肢体的交叉形成一个“Y”字形，患者仍然可以排出液体和细菌。Brown等人的分析显示，RYGB以独特的方式改变了肠道微生物群落。接受手术的人出现了γ-变形杆菌Gammaproteobacteria显著增加，厚壁菌Firmicutes成比例下降，产甲烷菌methanogens减少。在接受胃旁路手术的动物模型中，也有类似的肠道菌群变化的报告。科学家们并不清楚发生这种转变的原因。他们认为，RYGB引起的解剖和生理变化，特别是与胃部残余物、Roux肢体的酸暴露和小肠长度缩短有关的变化，可能有利于兼性厌氧菌（而非专性厌氧菌）的快速生长。而胃肠道的缩短，意味着通常在小肠中被消耗的氧气到达了结肠。另外，绕开上小肠的外科手术，也可能将一些典型的小肠微生物群（如肠杆菌科）转移到大肠。由于在肥胖人群中，观察到产氢菌与高丰度用氢菌常常同时存在。Brown等人提出一种假说：细菌和古细菌之间的氢转移是肥胖人群大肠能量吸收增加的重要机制。而RYGB术后患者肠道细菌数量的巨大变化，可能反映了手术引起的肠道改变，以及由此引起的食物摄入和消化变化的双重影响。通常情况下，减肥会引起食欲和能量消耗的变化，促进体重的反弹。因为胃促生长素主要由胃产生，正常情况下，胃排空时，胃促生长素水平急剧上升，饭后则下降，研究人员猜测，RYGB后的体重减轻，可能伴有胃促生长素分泌受损。2002年，Cummings和他的同事们追踪了20多人胃肠道细胞产生的“饥饿激素”ghrelin（生长激素释放肽）的血液水平。ghrelin是一种增加啮齿动物和人类食物摄入量的激素。如果循环生长激素释放肽参与对体重减轻的适应性反应，其水平应随着饮食的增加而升高。在为期6个月的减肥饮食计划前后，Cummings等人测定了肥胖受试者24小时血浆ghrelin曲线、身体组成、胰岛素水平、瘦素水平和胰岛素敏感性。他们发现：RYGB手术似乎破坏了正常的对胃的代偿生理反应。胃旁路组的ghrelin曲线下面积比正常体重对照组低77%，比匹配的肥胖对照组低了72%。在RYGB后，胃促生长素水平的正常波动、饮食相关波动和昼夜节律消失。研究小组得出结论：RYGB术与明显抑制的生长激素释放肽水平有关。这是首个被报告的、与旁路相关的生化标志物。接受胃旁路手术和对照组受试者24小时血浆促生长激素释放肽的平均值过往的研究显示，RYGB能实现比腹腔镜可调节胃束带术（LAGB）更显著的减肥效果。美国亚利桑那州立大学Zehra Ilhan等人假设，RYGB对微生物群及其代谢的影响比LAGB大，并且改变的微生物群可能导致更大的体重减轻。2017年5月，Zehra Ilhan博士和同事在《The ISME Journal》上在线撰文称，胃旁路手术导致肠道微生物显著变化，可能有助于减肥。Bacilli, Gammaproteobacteria 和 Prevotellaceae 菌是让RYGB组显著区别于未手术组的微生物特征；Gammaproteobacteria 和 Bacilli 菌同样让RYGB组区别于LAGB组；Flavobacteriia 和 Porphyromonadacea 菌让LAGB组区别于未手术组；Bacteroidaceae 菌让 LAGB 组区别于 RYGB 组。他们在2011-2014年招募了63名患者。其中24名接受了RYGB，14名接受了LAGB，10名将要接受减肥手术的病态肥胖对照组，10名是正常体重的对照组。研究人员希望研究术后肠道微生物群的长期变化。Ilhan等人的研究与Brown等人的结论是相似的，即：RYGB后患者的 Gammaproteobacteria 和Fusobacteriia 菌相对丰度增加。高水平的γ-变形杆菌系统类型（Gammaproteobacteria phylotypes）与RYGB术后患者的体重减轻有关。RYGB术后的许多微生物群都能进行氨基酸发酵。在RYGB组中，研究人员观察到氨基酸和碳水化合物发酵产物异戊酸盐、异丁酸盐、丁酸盐和丙酸盐的普遍存在，但这些特征在LAGB组中则并不普遍。与非手术对照组相比，RYGB组肠道微生物群和代谢组分的变化更大，他们表现出由许多氨基酸发酵剂组成的独特微生物群。Escherichia, Enterococcus, Streptococcus 和 Veillonella 菌是RYGB术后患者的微生物群特征，它鲜明地将RYGB与非手术组和LAGB组区分开来。研究人员写道：“RYGB组和其他组之间的微生物组和代谢组的差异，可以通过手术造成的胃肠道环境变化来解释”。例如，RYGB后肠道pH值的轻微增加，可提高对酸性敏感的微生物的存活率，肠道内氧气的增加可促进兼性厌氧菌的生长。此外，RYGB后胆汁流量的改变可以刺激胆汁酸转化细菌的生长。Ilhan等人同样观察到，RYGB组中存在更高浓度的BCFAs，且这种变化独立于饮食因素。这说明RYGB手术增加了产BCFAs的细菌丰度和通路。较高浓度的SCFAs和BCFAs，可与游离脂肪酸受体相互作用并调节饥饿/饱腹感反应，这部分解释了微生物群在持续减肥中的相关作用。由于解剖重排不是LAGB的一部分，这些重要的变化并未在LAGB组中观察到。这项研究提供了新的证据，证明人体胃肠道解剖结构的变化，反映在微生物群和减肥相关的微生物代谢产物中。“这对于结肠内新物种的定植和演替至关重要”。在接受胃旁路手术后，人们只吃少量食物后就能感到饱足，减少摄入额外卡路里的动力。但近年来的临床试验表明，在让人们降低体重之前，RYGB已经首先降低了糖尿病患者的血糖水平。马萨诸塞州波士顿儿童医院的肥胖研究员Nicholas Stylopoulos和他的同事们，决定通过给肥胖和非肥胖的糖尿病小鼠做RYGB手术，来进一步了解这种机制。断层扫描显示，糖尿病小鼠在胃旁路手术后（右）比之前（左）摄取更多的葡萄糖。图源：Stylopoulos实验室他们发现，这些小鼠血液中的化合物和蛋白质水平增加了，这表明它们对糖的消耗要高于那些接受假手术的对照组。然后，研究人员给经RYGB手术处理的小鼠注射了用葡萄糖标记的药物，并对其消化道成像。他们发现，Roux肢正在吸收利用葡萄糖，这是由它暴露于未消化的营养物引起的。他们的数据表明，肠道本身对葡萄糖代谢方式的改变，有助于改善RYGB后的血糖控制，而这种变化并不依赖于体重减轻，或胰岛素分泌的改善。肠道对葡萄糖代谢方式的改变，是由Roux肢体暴露于未消化的营养物引起的Stylopoulos解释道：“变化的器官开始消耗更多的葡萄糖，并且这种变化会随着时间的推移而保持。从本质上讲，肠道变得更大，更饥饿，比以前需要更多的葡萄糖”。Stylopoulos认为，肠道组织的生长是代谢改善的主要驱动因素，而非热量摄入的减少。“手术之所以有效，是因为它改变了生理学”，他说。下一步，研究人员现在希望在人类志愿者活检中研究这个过程，并把重点放在一种名为“GLUT1”的蛋白质上。这种蛋白质将葡萄糖运输到细胞中，而RYGB小鼠Roux肢体中的GLUT1水平显著高于对照组，且化学抑制蛋白质阻止了Roux肢体对标记葡萄糖的吸收。Stylopoulos说，这表明GLUT1可能是开发RYGB效应药物的有用靶点——这可能有助于开发侵入性较低的减肥方法。如果人类实验中也出现了相同的结果，科学家就找到了RYGB改善血糖控制的解释。业内人士评论，“我们必须以不同的方式考虑这个手术。它不仅改变了消化系统，还改变了肠道处理葡萄糖的方式”。现有的一些证据表明，代谢调节可以从肠道开始，肠道有能力向大脑、肝脏、胰腺、肾脏和免疫系统发送信息。研究人员发现，信号传导中的一个关键角色是胆汁酸。胆汁酸有助于乳化脂肪，使脂质代谢更有效，它们也充当激素，向肠道中的受体发送信号。密歇根大学健康系统的神经科学家Randy Seeley和他的同事们，决定研究当小鼠体内的一种胆汁激活受体——帮助调节葡萄糖代谢的farsenoid-X receptor (FXR)被删除后会发生什么。他们对饮食促肥小鼠与正常对照组小鼠进行袖状胃切除术（VSG）——像我们在文章开头展示的那样，这项手术将让胃容积变小，但它不会绕过小肠。VSG的减重效果可与RYGB相媲美，一项随机对照试验也显示，VSG和RYGB在一年后的2型糖尿病缓解率几乎相同。手术后一周，这两种类型的老鼠都减轻了很多体重。然而，到了第五周，只有对照组的小鼠仍然正常，饮食促肥小鼠已经全部复胖。有趣的是，对照组小鼠的罗氏菌属Roseburia数量显著增加，而Roseburia属于厚壁菌门，在糖尿病患者中往往受到抑制。在缺乏核胆汁酸受体FXR的情况下，VSG减重和提高葡萄糖耐受性的能力显著降低。如果没有FXR和胆汁酸携带的信息，VSG就不起作用。这表明FXR及其相关的生物学途径可能成为该病的治疗靶点。该团队从分子机制层面证明，VSG手术的治疗价值，不是由较小的胃施加的机械限制造成的。相反，VSG与循环胆汁酸增加，以及肠道微生物群落的相关变化有关。这些结果表明，胆汁酸和FXR信号是减肥手术有益效果的重要分子基础。2013年，《Science Translational Medicine》上发表一项重磅报告：接受胃旁路术小鼠的肠道细菌，也可以帮助其他小鼠减肥。我们已经知道，接受胃旁路术的人会经历肠道微生物的重新选择。但多数研究都没有确定因果关系。在这项研究中，波士顿马萨诸塞州总医院肥胖、代谢和营养研究所所长Lee Kaplan和他的同事们为大约12只肥胖小鼠进行了RYGB手术——正如预期的那样，这些小鼠减重29%，且在高脂饮食下仍然没有胖回来。分析显示，RYGB术后一周内，小鼠体内的Gammaproteobacteria 和 Verrucomicrobia (Akkermansia菌)都显著增加——不管它们食用高脂还是标准饮食都可以观察到这一现象。另外，在RYGB小鼠中，Escherichia大肠杆菌是最为丰富的一个属，包括与代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗相关的几种致病菌株，以及作为益生菌制剂用于预防胃肠道炎症的非致病共生物种。Akkermansia菌也显著增加，并且这一现象在转移到无菌小鼠后维持。RYGB导致肠道微生物生态发生显著、快速和持续的变化，且与体重和饮食无关
在随后的实验中，研究人员从接受手术的老鼠身上采集粪便样本，并将样本中的细菌植入无菌小鼠的肠道中——令人惊讶的是，这些小鼠在不改变饮食的情况下，体重减轻了5%——而且，它们并不存在肥胖问题。既往研究告诉我们，无菌小鼠在任何肠道菌群作用下几乎总是会增重。这表明，其他因素也在起作用，其中也可能包括了激素变化。研究人员猜测，与RYGB相关的微生物群可能会降低宿主从饮食中获取能量的能力，或产生调节能量消耗和/或脂质代谢的信号。鉴于SCFAs在调节宿主生理学、能量平衡和新陈代谢方面的潜力，也有必要进一步研究这些受微生物影响的代谢物，对RYGB后宿主能量平衡和代谢变化的具体作用。接受RYGB手术（红色）小鼠肠道细菌的分类与其他组的对比。图源：Science Translational Medicine/AAAS研究结果显示出治疗肥胖的潜在希望，但仍有一些障碍需要克服。“你不能只吃一片合适的细菌药丸，指望它们定植在肠道”，业内人士评论，“如果肠道的环境条件没有改变，那么最初的微生物还会回来”。未来某一天，全球数亿的肥胖患者，也许可以在不使用手术刀的情况下，改变新陈代谢方式：吞下新的肠道细菌。
1.全球每年约有60万人接受减重手术，国内去年也有1万台左右的案例。多数患者在接受手术后，大约可减掉自身体重的四分之一，这种效应一般可持续18-24个月。2.手术有严格的适应症，患者的BMI一般需要在40以上；或者BMI介于35-40之间且伴有肥胖并发症，比如2型糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停症等。3.手术也有缺点，比如：费用（约10万人民币）；小概率的并发症风险（与胆囊切除术相当）；术后营养不良或对某些食物不耐受的可能性。4.接受哪种类型的减重手术，需根据个体情况与医生商议。我们仅在本文探讨肠道菌群在胃旁路/袖状胃切除手术中的关键作用。聚焦于这两类减重手术，是因为术后肠道结构的变化更明显地改变了新陈代谢的方式，并不代表推荐某种医学选择。[1]Ilhan ZE et al., Distinctive microbiomes and metabolites linked with weight loss after gastric bypass, but not gastric banding, The ISME Journal, May 2017, DOI: 10.1038/ismej.2017.71[2]Heidi Ledford, Gastric bypass makes gut burn sugar faster, Nature, July 2013, DOI: 10.1038/nature.2013.13451[3]Virginia Hughes, Weight-loss surgery: A gut-wrenching question, Nature, July 2014, DOI: 10.1038/511282a[4]Cleveland Clinic：Nurse Gets Second Chance at Life After Bariatric Surgery[5]medpagetoday：Gastric Bypass, But Not Banding, Reshapes Gut Microbiome[6]medcitynews：Bariatric surgery for diabetes deemed Cleveland Clinic’s top medical innovation for 2013
【文献汇编】把瘦子的肠菌打给我，能不能减肥？| “人类的胖菌”第①篇
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