Science：这种细菌让实验室小鼠胖得像大饼
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这是一个充满机缘巧合的发现。
犹他大学医学院的Charisse Petersen博士，在一个恰当的时间进入了实验室，她观察到：敲除了Myd88基因的小鼠，变得“和pancake（烤饼）一样胖”。
Myd88是免疫反应的核心基因，没有Myd88的小鼠处于免疫受损的状态。通过多个实验，Petersen团队确定了这一现象的“幕后黑手”：肠道菌群。
在Myd88基因敲除小鼠中，梭状芽胞杆菌（Clostridia）的定植和功能丧失，脱硫弧菌（Desulfovibrio）过度生长。这两类细菌的此消彼长，将影响小鼠的脂肪吸收能力。
随后的实验显示，补充梭菌，可以让无菌小鼠变瘦，而补充脱硫弧菌则完全相反。
这一发现揭示了，肠道菌群的免疫控制缺陷是如何引起代谢性疾病的。它可能对肥胖和2型糖尿病患者有重要意义——因为科学家们也曾在他们的肠道菌群中，观察到与小鼠相同的情况。
今天，这项研究成果发表于顶级科学期刊《Science》。
研究名称：T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity
期刊：Science
发表时间：2019年7月26日
DOI:10.1126/science.aat9351
如果一种来自人类肠道中的细菌，可以让实验室中另一类哺乳动物发胖，这意味着什么？
肠道菌群紧密参与机体代谢已不是秘密：
无菌小鼠并不会变胖，因为没有肠道菌群帮助消化食物、吸收热量、促进体脂储存；
当我们比较瘦鼠和胖鼠的微生物群，会发现它们的组成明显不同：瘦鼠的拟杆菌多，厚壁菌少——而胖鼠与之相反；
这种胖瘦表型甚至可以通过微生物的传播而转移：当胖鼠与瘦鼠同笼饲养，胖鼠也会变瘦。
科学家们注意到，肠道菌群与肥胖确实存在一定的因果关系。然而，是什么决定了肠道细菌的类型？
Petersen等人的研究发现，免疫系统是一个关键因素。
为什么免疫受损会导致肥胖？
为什么免疫受损会导致肥胖？
许多人可能注意到：胖人的免疫力通常较低——这是因为，肥胖患者体内的粘膜免疫球蛋白A（IgA）水平降低，导致他们不能获得好的抵抗力。
Myd88基因敲除的小鼠（T-Myd88–/– 小鼠）也拥有类似的情况。
这些小鼠没法正常地生产肠道IgA——它对肠道菌群的多样性很重要。IgA可以粘附在肠道细菌表面，帮助细菌在肠道内定植。IgA的轻微减少，都会让肠道菌群多样性受损。
Petersen等人发现：随着时间推移，与对照组相比，T-Myd88–/– 小鼠的体重增加，脂肪积累更多，胰岛素抵抗更强。这些都是典型2型糖尿病的症状。
在这些小鼠中，IgA无法正确靶向梭状芽孢杆菌，并允许脱硫弧菌过度生长。
尽管吃的是正常饮食，但它们还是产生了肥胖和胰岛素抵抗。如果换成高脂餐，还将加速这些症状的出现：
肠道中T细胞信号缺陷会导致与年龄相关的肥胖
肥胖的发展取决于微生物群
肥胖的发展取决于微生物群
在上面的描述中，梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌的增多减少，只是一种观察，为了确定肠道菌群与肥胖发展的因果关系，研究人员使用T-Myd88–/– 小鼠与野生小鼠（WT）对照，用广谱抗生素杀死它们的肠道菌，同时用高脂餐喂养。
结果与料想中的一致：T-Myd88–/– 小鼠并未变胖。
16S rRNA分析发现，两组小鼠的回肠和粪便的微生物组成存在显著差异。与T Myd88–/– 小鼠相比，梭状芽孢杆菌在WT小鼠中显著富集：
T-Myd88–/– 小鼠菌群多样性的丧失和梭状芽孢杆菌丰度，与体重增加有关
可怕的是，Myd88−/−小鼠的肥胖表型是可“传染”的。
Myd88−/−小鼠，有能力让任何与它们同住的动物出现显著的体重、总脂肪增加、产生胰岛素抵抗：
WT小鼠的菌群分析显示：梭状芽孢杆菌减少，脱硫弧菌增多。当研究人员将梭菌重新引入T-Myd88−/−小鼠肠道，小鼠的体脂开始减少。
但是，当无菌小鼠先接受梭菌定植，再接受脱硫弧菌定植时，脱硫弧菌会迅速扩张，阻碍梭菌的生长。
这些结果共同表明，梭状芽胞杆菌和脱硫弧菌的此消彼长，很可能是肥胖的原因之一。
微生物群调节肠道脂质吸收
微生物群调节肠道脂质吸收
研究小组继续探索肠道菌群的作用机制。他们发现，这与微生物群促进脂质吸收的能力有关。
这部分机制，涉及到肠道内脂肪吸收的关键调节因子：CD36，它可以调节人体对脂肪酸的摄取。
CD36基因的相对表达水平，对于哺乳动物体内的脂质吸收和体内平衡很重要。以往的研究发现，微生物群可以通过增强CD36的表达上调宿主对肠道内脂质的吸收能力。人类肝脏中CD36的表达增加，就与脂肪性肝病有关。
然而，Petersen等人发现，细菌同样也可以抑制宿主脂质的吸收：
脱硫弧菌的分泌物可上调CD36的表达，而梭菌分泌物下调CD36的表达。
梭状芽孢杆菌抑制肠内脂肪吸收
这进一步支持了微生物组分可以调节脂质吸收的假设。
研究人员猜测，肥胖和2型糖尿病患者体内特定梭状芽孢杆菌的减少，可能导致肠道脂肪吸收能力增加。
肠道菌群可以通过影响免疫系统而改变代谢
这些在小鼠身上的发现，如何适用于人类？
事实上，已经有一些研究在肥胖和2型糖尿病患者的肠道中，观察到梭菌减少和脱硫弧菌增多的类似情况。这项研究突出了均衡、多样的肠道菌群对健康的重要性。
代谢疾病与免疫领域的许多工作，都集中关注于“慢性炎症”的作用。然而，这项研究也强调了胃肠道内强大的免疫反应对预防代谢性疾病的重要性。
免疫系统的一个作用是维持肠道内各种细菌之间的平衡。身体防御能力的降低，会导致某些细菌种类在其他细菌中占主导地位。有时，这种转变会对健康产生负面影响。
“我们偶然发现了2型糖尿病和肥胖一个知之甚少的方面”，研究人员表示，“这项工作，将为探索免疫反应如何调节微生物群和代谢疾病添砖加瓦”。
封面图源
Luat Nguyen/University of Utah Health
参考资料
[1]University of Utah：These gut bacteria prevent mice from becoming obese—what could that mean for us?
[2]Science PERSPECTIVE：Immune control of the microbiota prevents obesity
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