Cell子刊：逼走瘦菌的是“肥胖”本身，跟有没有糖尿病无关

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肥胖与2型糖尿病往往同时发生，加上膳食、药物等协变量，使得疾病相关微生物群的单独鉴定困难重重。

8月6日，《Cell Host & Microbe》刊登一则德国基尔大学的研究成果，Thingholm等人分析了1280个健康和代谢病样本，将受试者严格分组，并调整大量混杂因素后发现：

与肠道微生物群显著改变相关的，是肥胖本身——而不是2型糖尿病。

研究名称：Obese Individuals with and without Type 2 Diabetes Show Different Gut Microbial Functional Capacity and Composition期刊：Cell Host & Microbe发表时间：2019年8月IF：15.753DOI:10.1016/j.chom.2019.07.004

当我们把肥胖作为一种研究表型来看，它往往没有健身教练说的那么简单。许多复杂因素可以影响一个人的BMI，包括饮食、药物、遗传学、系统代谢和微生物组。

肥胖常常是代谢病的一个风险因素，比如我们所熟知的2型糖尿病（T2D） 。有数据显示，高达86%的“糖人”同时存在超重或肥胖问题。

我们已经知道，肥胖改变了肠道菌群的组成和结构。多数过胖的人，肠道里微生物的多样性都相当匮乏。

例如，人类微生物组计划（Human Microbiome Project，HMP）在今年早些日子发布的第二阶段研究成果中证实：2型糖尿病人在确诊之前，已经普遍出现肠道菌群多样性降低、体重增加。

一则专门针对中国年轻人的队列研究还表明，肥胖相关的肠道微生物种类与循环代谢产物的变化有关。在肥胖人群中，拟杆菌（一种谷氨酸发酵的共生菌）丰度显著减少，且该菌与血清谷氨酸的浓度负相关。

但在以往的科学实验中，肥胖、2型糖尿病与肠道菌群之间的关联，似乎没有被很好地单独研究过——这就是基尔大学Andre Franke研究组起跑的地方：

由于肥胖与T2D总是共同发生，又与饮食、用药等因素混杂在一起，科学家们需要分别鉴定与这两种疾病相关的确切微生物特征。

德国基尔大学遗传学与生物信息学Andre Franke研究组。肠道菌群与人类宿主（基因组）的相互作用，是该小组的研究焦点之一。图源：IKMB

他们分析了1280个德国健康和代谢病队列样本，将受试者分为3组：

• 瘦且健康（n=633）：LH

• 肥胖且非糖尿病（n=494）：ObH

• 肥胖T2D患者（n=153）：ObT2D

研究人员记录了他们的肠道微生物群分类和功能概况、医疗史、血清代谢组学、人体测量和饮食情况，并生成了1280个样本的16S rRNA基因测序数据和201个样本的鸟枪测序宏基因组数据，确定了肠道微生物群、血浆代谢组、肥胖和糖尿病表型以及环境因素之间的几个关联。

Thingholm等人发现：

1.

肥胖与微生物组分、个体分类和功能的改变显著相关

• 肠道菌的阿尔法多样性在肥胖患者中显著降低；

• 17个菌属与肥胖显著相关。肥胖时，Akkermansia、Oscillibacter、Intestinimonas和Alistipes菌显著减少；

• Faecalibacterium prausnitzii菌具有抗炎功能，它在肥胖人群中也大量减少，且与T2D无关。

然而，当研究人员比较有/没有T2D的肥胖样本，且调整糖尿病用药这个混杂因素后，两者并未展现出显著的关联。

也就是说，该样本中T2D与微生物群的变化关联不大。唯一的发现是，Escherichia/Shigella菌微小幅度的增加与T2D有关。

肥胖和2型糖尿病的功能和微生物偏差

2.

药物、膳食补充剂都与肠道菌组分和功能特征显著相关

研究小组还评估了五种主要药物，包括：止痛药、抗抑郁药、抗高血压药、消炎药和抗糖尿病药；以及多种维生素、矿物质镁、铁、钙、维生素C，发现：

• 整个肠道微生物组的分类、结构和功能特征，与所有试验的药物和膳食补充剂均显著相关；

• 然而，只有一小部分微生物群的变化，可以通过长期饮食因素来解释，大约1%-10%；

• 小鼠膳食铁的喂养实验再次验证了补剂对微生物组分的影响：铁的补充与8.98%的微生物群变化程度相对应。

与饮食、膳食补充剂和药物摄入相关的总体微生物群组成和功能能力

3.

微生物与肥胖的关系，还反应在血清代谢物谱上

与肠道微生物相关的血清代谢物，也存在显著变化。总体而言，肥胖和T2D均与血清总代谢组分（图4）显著相关。

• 在实验中，研究人员共发现105种代谢物与肥胖有关，19种代谢物与T2D有关；

• 与ObH相比，有18种细菌代谢产物的浓度在ObT2D中有显著增高。

其中，支链氨基酸BCAA和谷氨酸都是公认的细菌代谢产物，它们的增加与肥胖相关。BCAA已被用作是2型糖尿病的预测因子。隆德大学的Marju Orho-Melander教授认为，“BMI的差异，很大程度上是源于谷氨酸和BCAA水平的差异”。

肥胖和2型糖尿病患者血清代谢物谱的研究

总的来说，这项研究通过比较瘦、肥胖非糖尿病、肥胖2型糖尿病患者的肠道微生物群，区分了肥胖与2型糖尿病之间相关的微生物成分，并确定了在未来研究中需要考虑的饮食和药物暴露因素。

Thingholm等人认为，这些观察结果表明，肥胖相关的T2D的发展，集中表现出了葡萄糖代谢失调和胰岛素抵抗的特征，这可能与肥胖发生后，肠道微生物群的渐进性破坏有关。

不过，由于肠道微生物的个体间高变异性、对环境影响的敏感性、样本量、研究设计、地理位置和临床因素不同，针对更大队列的机制研究仍然是有必要的。

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