Cell：神药二甲双胍延寿秘密找到了，细菌代谢物是关键
二甲双胍原本是用于治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，但近年来它在降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗雾霾中展现出的助益作用，让它也收获了新时代神药的美誉。
尤其是其抗衰老的作用，是最受瞩目的方向之一。
2019年8月末，国际顶尖学期刊《Cell》上一项最新研究揭示了二甲双胍抗衰老的全新机制——细菌信号通路直接介导了二甲双胍的代谢，进而影响了宿主的代谢和寿命，且这一作用与二甲双胍引起的营养变化无关。
这项研究的结果可能有助于指导膳食指南或开发基因工程菌，用以增强二甲双胍的有益作用。此外，它也提供了一个有价值的见解，证明二甲双胍治疗后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、寿命更长。
研究名称：Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy
期刊：Cell
发表时间：2019年8月29日
IF：36.216
DOI:10.1016/j.cell.2019.08.003
二甲双胍（Metformin）在临床中的使用已经超过80年，但它真正成为药界网红、跃上神坛却是近三年的事儿——原本用于治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，突然又有了降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗雾霾等多种神奇作用。
其中，抗衰老也是最受瞩目的方向之一。早期多项试验已经表明，补充特定剂量的二甲双胍，在线虫、小鼠等模型中成功减缓了衰老，延长了寿命。
为什么一个原本普通的糖尿病药物摇身一变，就成了“长寿仙丹”呢？
2019年8月末，国际顶尖学期刊《Cell》上一项最新研究给了我们答案：二甲双胍之所以能够调节生物体寿命，其核心可能在于它与细菌代谢物胍丁胺（Agmatine）增加有关，从而改变了宿主的代谢和寿命。
这一结论源自于一种高通量“宿主-微生物-药物-营养”四向筛选模型——为了理清饮食、药物和肠道微生物群背后复杂的相互作用，该研究团队此次特别开发了这种全新的筛选技术。
具体来说，该研究的成果包括以下几个方面：
1）二甲双胍对宿主代谢和寿命的影响，受细菌信号通路调控，但糖类可以抵消这种影响
在对接受和不接受二甲双胍治疗的大肠杆菌进行蛋白质组学分析后，研究人员发现二甲双胍治疗明显与特定KEGG通路有关；其中，关键转录因子有4种，分别为Crp 、Cra、ArgR和NtrC。但只有细菌Crp和ArgR的缺失会显著降低蠕虫Pacs-2::GFP的上调。
这些证据，表明了二甲双胍对宿主新陈代谢和寿命的影响受细菌信号通路调控。
二甲双胍对宿主代谢和寿命的影响受细菌的PTS-Crp信号通路调节。A图为大肠杆菌中PTS-Crp信号通路示意图；F图为Crp在大肠杆菌OP50中呈剂量依赖性上调，可延长蠕虫的寿命；I图为二甲双胍可延长在含有大肠杆菌OP50的培养基上生长的果蝇的寿命，但不包括OP50 的∆crp突变体（图J）
值得大家注意的是，补充葡萄糖——一种已知的细菌cAMP-CRP信号抑制剂，则会抵消二甲双胍对宿主中Pacs-2::GFP激活和延长寿命的效果。同样，使用具有多个（∆ptsH∆ptsI∆crr）或单个（∆crr）PTS蛋白或腺苷酸环化酶(∆cyaA)也能消除二甲双胍对寿命的影响。
这或许就能解释，为什么在过去多项研究中，尽管二甲双胍在延长多种生物的寿命中都展现了惊人的能力，却独不能延长果蝇的寿命。
“事实证明，果蝇的典型实验食物富含糖分。除去糖分后，我们发现二甲双胍对大肠杆菌感染的果蝇其实也有积极作用”，本文的作者Helena Cochemé博士提到。
（这一发现也恰好说明抗糖化来抗衰老是有道理的，所以真的要少吃碳水少吃糖
2）细菌来源的Agmatine，是二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的基础，与营养变化无关
2）细菌来源的Agmatine，是二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的基础，与营养变化无关
除了糖能阻断，这条细菌调控通路还有什么特别的地方呢？
简单来说，就是积累了大量的细菌代谢物胍丁胺（Agmatine）——它与宿主的代谢和寿命直接相关。
充足的Agmatine能够延迟蠕虫的发育和繁殖能力，上调了Pacs-2::GFP的表达，延长寿命；而缺乏Agmatine时（如细菌的某些突变型∆speB、∆adiA∆astA∆speA∆speB等，天然的就不能产生Agmatine），即使补充二甲双胍，也不能延长寿命，其大分子营养成分也没有区别。
换句话说，二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的基础在于Agmatine，而不是由二甲双胍引起的营养变化导致的。
3）四类细菌与Agmatine大量生产直接相关
在弄清了Agmatine的这一关键成分之后，将线虫身上的这一发现推及到人类模型中，还有几处关键。
首先，研究人员在1258名受试者中，探索了二甲双胍治疗是否能提高Ⅱ型糖尿病患者体内的Agmatine产量。结果显示，经过二甲双胍治疗后的Ⅱ型糖尿病患者体内的Agmatine产量要远多于未经治疗的Ⅱ型糖尿病患者，甚至多于健康的肥胖和瘦人。
即使在考虑了体重指数和年龄的情况下，Agmatine的产生仍然与二甲双胍治疗密切相关。
建模显示，这些Agmatine主要由埃希氏菌属（Escherichia）、拟杆菌属（Bacteroides）、肠杆菌属（Enterobacter）、柠檬酸杆菌属（Citrobacter）产生——它们也是在二甲双胍治疗后患者体内丰度更高的菌种。
此外，值得注意的是，在Agmatine的合成中，还产生了大量的副产物，其中还包括我们熟悉的短链脂肪酸乙酸和丙酸。
二甲双胍通过促进脂肪酸氧化调节宿主代谢和寿命
这一研究表明，Agmatine在调节二甲双胍的作用中起着关键作用。它可以选择性的改变人类肠道微生物结构来改善与Ⅱ型糖尿病相关的微生态失调。
“我们的研究结果阐明了饮食、微生物群和宿主之间复杂的相互作用，以及它是如何响药物疗效的。这项研究的结果可能有助于指导膳食指南或开发基因工程菌，用以增强二甲双胍的有益作用。此外，它也提供了一个有价值的见解，证明二甲双胍治疗后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、寿命更长。”
另一方面，由于目前无法通过模型生物或人类体内的微生物来测量Agmatine的产量，未来可能还需要在Agmatine与二甲双胍治疗对Ⅱ型糖尿病患者寿命的影响中开展更大规模的试验。
【研究解读】益生菌能代替抗生素吗？
【文献汇编】80%住院患儿会出现抗生素相关腹泻，但被推荐用于治疗的益生菌只有两种⭐️
【研究解读】当心，27%的非抗生素药物也会导致抗药性
【研究解读】Nature：肠道菌群如何影响药物代谢？⭐️
【研究解读】Cell子刊特别关注“药物微生物组学”：要想吃药更有效，先改变身上的细菌
【研究解读】Nature子刊：糖有多可怕？仅两天高糖饮食即可改变肠道微生物，引发结肠炎
【研究解读】怕了怕了，孕期接触代糖，还会“毒”害下一代。美国国立卫生研究院发现，代糖可由母乳传播，改变下一代微生物及机体代谢
【研究解读】短链脂肪酸的模拟人生：如何影响宿主的情绪、认知和行为？