国产阿尔茨海默症新药来了，靶向肠道菌群，服药4周即有改善
11月2日，中国国家药品监督管理局在官网发表声明，有条件批准轻至中度阿尔茨海默病药物“甘露特钠胶囊”上市。
甘露特钠胶囊（Oligomannate，GV-971，商品名“九期一”）是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，它的上市将填补该领域全球17年无新药的空白
GV-971是一种新型的海洋低聚糖，从海藻中提取，具备多种靶向机制。中国科学院称，不同于传统靶向抗体药物，它能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。
在药物机制上，GV-971能够穿透血脑屏障，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。
研究人员认为，该药物通过靶向“脑-肠轴”这一独特作用机制，降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。
GV-971的随机、双盲、对照三期临床试验在中国进行。来自中国34个地区、818名50-85岁、被诊断患有轻至中度阿尔茨海默症的患者，随机分组口服药物或安慰剂450毫克/次，每日两次，持续36周。
数据显示，GV-971组在治疗的第4周就观察到统计学上的显著差异，并且在每次随访评估中持续存在。36周后，GV-971组认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分，具有显著的统计学意义和临床意义。
“据负责临床试验的医生介绍，部分病人从不识字恢复到识字、写字，效果相当明显”，中国科学院说。
“九期一”由中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司研发。上海药物研究所的耿美玉教授是该药的主要发明者
药监局表示，该药上市后，需要对其药理、安全性和有效性进行进一步研究。
肠道中的细菌，为何与“脑病”阿尔茨海默症有关？
目前，全球约有5000万的阿尔茨海默症患者（Alzheimer’s disease，AD）。
国际主流学术界普遍认为，AD是一种神经系统退行性疾病。患者的大脑中存在β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积，这种蛋白沉积会形成老年斑（Plaque），Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结（NFTs）以及神经元丢失，并伴随胶质细胞增生，最终影响认知功能。
患者表现出随时间推移而逐渐恶化的认知障碍，但有效的治疗方法相当有限。世卫组织估计，受老龄化影响，到2050年，阿兹海默病患者预计将增加两倍。
许多制药商都试图开发阻止病程进展的药物，他们大多瞄准患者大脑内沉积的β淀粉样蛋白。但在全球研发巨额投入近6000亿美金后，均以失败告终。
随着近年来肠道菌群研究的指数级增长，肠道菌群通过“肠-脑轴”、“肠-肺轴”、“肠-肝轴”等通路参与整个循环系统，已经不仅仅停留于假说。肠菌紊乱与神经系统的临床关联，已在孤独症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等多种疾病中得到了证实。
一种新药要获得批准，必须要明确它的作用机理。
多年前，耿美玉团队就是从这些“肠-脑轴”的报告中获得启发，转而从肠道菌群中探究GV-971改善小鼠认知功能现象背后的机制。
耿美玉：“我们发现了零星的实验报告，肠道菌群可能与阿尔茨海默有关。”来源/澎湃
今年9月6日，耿美玉团队在《Cell Research》上发表题为《Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression（低聚甘露酸钠重塑肠道微生物群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制阿尔茨海默病进展）》的论文，揭示了GV-971的作用机制。
他们利用小鼠模型发现：
在AD进展过程中，肠道微生物群组成发生改变；
菌群的改变导致了代谢物（苯丙氨酸和异亮氨酸）在外周积聚，从而刺激促炎性T辅助细胞1（Th1）的分化和增殖；
而脑浸润的外周Th1免疫细胞，与M1小胶质细胞活化有关，它们共同参与了AD相关神经炎症的进程。
2-3月龄时，Bacteroides、Firmicutes和Verrucomicrobia丰度最高；7-9月龄时，优势菌变为Firmicutes，而7-9月龄富集的肠菌与脑内Th1和M1细胞比例呈正相关。这说明，肠道菌群的变化与脑内免疫细胞、神经炎症密切相关。
当研究小组用GV-971治疗模型小鼠3个月后，小鼠认知功能障碍出现了明显改善。进一步研究发现，接受治疗的疾病小鼠的肠菌更接近于野生小鼠；与此一致的，脑内促炎性Th1细胞比例下降，小胶质细胞的活化水平也显著降低，同时，脑内多种细胞因子水平广泛下降。并且，GV-971的治疗显著降低了Tg小鼠脑内Aβ斑块沉积和Tau蛋白的磷酸化，对小鼠辨别学习能力也有明显的改善。
研究团队据此认为，是肠道菌群的失调促进了Th1细胞浸润，使其与M1小胶质细胞发生局部串扰，进而触发小胶质细胞分化为促炎状态。
这个观察结果很可能具备临床相关性。因为耿美玉等人曾在两个独立小组的轻度认知障碍（MCI）患者血液中，同样观察到了苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高，以及TH1细胞频率的增加。
华盛顿大学圣路易斯医学院神经学教授David M. Holtzman于同期评论中表示，该研究表明，重塑肠道菌群确实是GV-971的一种作用机制，但也不能排除一些其他的作用机制，比如——直接通过抑制神经炎症或β淀粉样蛋白纤维形成，来阻止AD发病。
肠-脑轴失调及其与AD病理关系示意图
治疗阿尔茨海默症的另一条路：“肠-脑轴”
在耿美玉团队的工作之外，有关“肠-脑轴”与阿尔茨海默症之间的相关探究，同样发生于全球各地的实验室中。
过往的研究表明，肠道菌群通过多种途径参与AD的发生和发展。动物实验已经显示，当无菌小鼠接受来自AD小鼠的肠道菌群后，脑中也会出现更多的淀粉样斑块。
淀粉样斑块
目前有关微生物-肠-脑轴调节宿主的脑功能和行为的机制探讨，主要集中于以下4类：
肠道菌群失衡，引起肠道和血脑屏障通透性增加，进而增加神经退行性疾病的发病风险；
肠道微生物代谢产物及其对宿主神经化学变化的影响；
病原微生物感染；
“卫生假说”（例如，2016年Minter等人的报告称，抗生素诱导的肠道微生物多样性扰动影响了AD小鼠模型中的神经炎症和aβ斑块沉积）。
1）多数研究已经证实，与健康人相比，AD患者存在肠道菌群失调
AD患者的肠道和血液微生物群多样性指数不但比对照组更低，而且，科学家们从患者的死后脑组织样本中，发现淀粉样斑块中还存有脂多糖（LPS）和革兰氏阴性大肠杆菌Escherichia coli片段。
更重要的是，微生物和AD大脑淀粉样蛋白具有相似的高阶结构、病原体相关的分子模式组成和特性。
另外，除了淀粉样蛋白的直接积累及其引发的神经炎症外，由微生物失调引起的全身炎症也可能参与了AD的发展过程。
2）去年，科学家们已首次阐明肠菌代谢物与AD标志物的关联
胆汁酸的组成受肠道细菌代谢的调节，与宿主生理有内在联系。2018年，美国印第安纳大学医学院等机构的研究人员，已经首次阐明了肠道菌群的代谢产物与AD标志物之间的关系。
Nho等人采用靶向代谢谱分析法测定了20种AD神经影像学研究（n=1562）的原、次级胆汁酸代谢产物的血清水平，发现血清中胆汁酸代谢产物与三类AD生物标记物（A/T/N）之间存在多种关联性，为胆汁酸相关通路在AD病理生理学中的作用提供了进一步的支持。
3）肠菌可能成为预测AD发生的生物标志物
在今年上海瑞金医院的研究团队发表于《Alzheimer's & Dementia》的初步研究中，陈生弟教授认为：肠道微生物群的改变，可能发生在AD发作前几年，甚至在轻度认知障碍（MCI）阶段。
他们的分析确定了AD患者与正常对照组之间，在粪便中的11个菌属和血液中的11个菌属的差异。利用不同菌属输入的粪便样本诊断模型，可以正确识别90%以上的MCI患者。
这意味着，在相关变化中发现的标记物，有助于早期诊断AD引起MCI患者。
AD、MCI患者粪便微生物群与正常对照的分类差异
研究人员认为，肠道微生物群变化的致病和保护作用都可能发生在AD的早期
4）一项随机、双盲、对照试验：益生菌可改善AD患者的认知和代谢特征
2016年，伊朗喀山医科大学的科学家们所进行的一项随机、双盲、对照试验发现，经益生菌给药12周的AD患者，出现了认知和代谢特征的改善（包括MMSE评分的显著提高）。
与对照组相比，益生菌补充（Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus fermentum，2×10^9 CFU/g，12周）患者的血浆丙二醛、胰岛素代谢指标、血清甘油三酯及血清高敏C反应蛋白都显著改变；但氧化应激和炎症、FPG和其他脂质谱的其他生物标志物没有显著变化。
它表明，12周的益生菌摄入对AD患者的认知功能和某些代谢状态有积极的影响。
但是，益生菌的临床干预研究在AD中是少见的，而且补充是否有益、配方、剂量、给药时间存在许多不一致的结果。
例如，2018年《Frontiers in Neurology》上发表的一项研究称：对于严重AD患者，益生菌（含 Lactobacilli 和 Bifidobacteria）给药无法改善其认知及生化指标，干预对炎症因子（TNF-α 和 IL-6）或抗炎因子（IL-10）均无明显影响。
结语
阿尔茨海默症的病理特征是多方面的。科学界目前在微生物-肠道-大脑的发现，强调了在认知恶化和阿尔茨海默症进展中，肠道炎症作为致病性辅助因子的可能角色。
抗生素、益生菌、病原体和营养等干预措施，都有望影响肠道微生物群的组成和肠道的生理功能，从而影响宿主的认知行为和改变AD的风险。
“根据GV-971研发中发现的AD发病机制，老年人经常食用海带和酸奶，有助于预防AD发生”，耿美玉对《中国科学报》说。
耿美玉表示，他们还将进一步深入研究，拓展GV-971的适应症，比如帕金森病、抑郁、睡眠障碍、自身免疫性疾病等。
尽管“九期一”的安全性和有效性有待真实世界数据的进一步证明，但毫无疑问的，“肠-脑轴”的研究为更精准地了解各类神经疾病的发病机制提供了新的见解。
尤其是，靶向肠道微生物群的药物作为一个突破口，具备成为微生物组参与的多种疾病（包括免疫、代谢、神经系统、感染性疾病，甚至癌症）全新治法的潜力。有关代谢组学-微生物组学联合研究，也为未来的药物研发提供了新的方向。
参考资料
[1]Wang et al., Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression, Cell Research, 06 September 2019, DOI: 10.1038/s41422-019-0216-x
[2]Hu, X., Wang, T., and Jin, F. (2016). Alzheimer’s disease and gut microbiota. Sci China Life Sci. DOI: 10.1007/s11427-016-5083-9
[3]Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Leblhuber et al., Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial, Front. Aging Neurosci., 06 March 2018, DOI: 10.3389/fnagi.2018.00054
[4]Li et al., Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer’s disease in gut microbiota, Alzheimer’s & Dementia, October 2019, DOI: 10.1016/j.jalz.2019.07.002
[5]药监局：国家药监局有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市
[6]中国科学院：国产阿尔茨海默症新药完成三期临床试验
[7]澎湃：苦心研究22年，揭秘“九期一”研发之路
[8]绿谷：我国原创治疗阿尔茨海默病新药获准上市，结束该领域全球17年无新药上市历史
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